Hematologia e Oncologia

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127 / ANEMIAS …………………………………………………………. 837

Anemias causadas por sangramento …………………….. 843

Anemia aguda pós-hemorrágica ……………………. 843

Anemia crônica pós-hemorrágica …………………… 844

Anemias causadas por eritropoiese deficiente ………… 844

Anemias microcíticas …………………………………… 844

Anemia por deficiência de ferro ………………. 846

transporte de ferro …………………………….. 848

Anemias por utilização de ferro ………………. 848

Anemia da doença crônica ……………………… 849

Anemias normocrômicas-normocíticas …………… 849

Anemias hipoproliferativas …………………….. 849

Anemia aplástica ………………………………….. 850

Anemia mielotísica ……………………………….. 851

Mielodisplasia ………………………………………. 852

Anemia macrocítica não megaloblástica …………. 853

Anemias macrocíticas megaloblásticas ……………. 853

Vitamina B …………………………………….. 853

de folato ………………………………………….. 856

de vitamina C …………………………………… 858

Anemias causadas por hemólise excessiva …………….. 858

das hemácias ………………………………………….. 859

reticuloendotelial ………………………………. 859

imunológicas ……………………………………. 860

Anemia causada por lesão mecânica ………… 862

das hemácias ………………………………………….. 863

membrana das hemácias …………………….. 863

metabolismo das hemácias …………………. 864

de hemoglobina ……………………………….. 865

Anemia falcifor me ……………………………… 866

Doença da hemoglobina C ………………….. 868

Doença da hemoglobina S-C ……………….. 868

Doença da hemoglobina E ………………….. 868

Talassemias ………………………………………. 868

128 / SOBRECARGA DE FERRO …………………………………… 870

129 / TRANSFUSÃO ………………………………………………………. 873

Coleta do sangue ………………………………………………….. 873

Teste de pré-transfusão ………………………………………….. 873

Produtos sangüíneos ……………………………………………… 875

Técnica ……………………………………………………………….. 876

Complicações ………………………………………………………. 877

Hemaferese terapêutica …………………………………………. 881

130 / DISTÚRBIOS MIELOPROLIFERATIVOS ……………………… 883

Policitemia vera ……………………………………………………. 883

Eritrocitose secundária …………………………………….. 887

Mielofibrose ………………………………………………………… 887

Trombocitemia primária …………………………………………. 888

Trombocitopenia secundária …………………………….. 889

131 / HEMOSTASIA E DISTÚRBIOS DE COAGULAÇÃO ………. 890

Distúrbios hereditários da coagulação ………………………. 899

Hemofilia ………………………………………………………. 899

Distúrbios adquiridos da coagulação ………………………… 901

doença hepática …………………………………………. 901

Coagulação intravascular disseminada ……………….. 901

anticoagulantes circulantes …………………………… 904

132 / DISTÚRBIOS TROMBÓTICOS …………………………………. 906

133 / DISTÚRBIOS PLAQUETÁRIOS …………………………………. 908

Trombocitopenia …………………………………………………… 908

Disfunção plaquetária …………………………………………….. 913

134 / DISTÚRBIOS VASCULARES HEMORRÁGICOS …………… 916

Púrpura simples ……………………………………………………. 916

Púrpura senil ………………………………………………………… 916

Telangiectasia hemorrágica hereditária ……………………… 916

Púrpura de Henoch-Schönlein …………………………………. 917

Púrpura vascular causada por disproteinemias …………… 917

Vasculite leucocitoclástica ………………………………………. 918

Sensibilização auto-eritrocitária ……………………………….. 918

135 / LEUCOPENIA E LINFOCITOPENIA …………………………… 918

136 / DISTÚRBIOS EOSINOFÍLICOS …………………………………. 925

137 / SÍNDROMES HISTIOCÍTICAS ………………………………….. 928

138 / LEUCEMIAS …………………………………………………………. 931

Leucemia aguda …………………………………………………… 933

Leucemia crônica ………………………………………………….. 936

Síndrome mielodisplásica ………………………………………. 940

139 / LINFOMAS ………………………………………………………….. 941

Doença de Hodgkin ………………………………………………. 941

Linfomas não-Hodgkin …………………………………………… 944

Linfoma de Burkitt ………………………………………….. 948

Micose fungóide …………………………………………………… 948

140 / DISCRASIAS PLASMOCITÁRIAS …………………………….. 949

indeter minada …………………………………………………… 949

Macroglobulinemia ……………………………………………….. 949

Mieloma múltiplo …………………………………………………. 951

Doenças de cadeia pesada ……………………………………… 953

141 / DISTÚRBIOS DO BAÇO ……………………………………… 955

Hiperesplenismo ……………………………………………….. 955

Síndromes esplenomegálicas ………………………………. 958

Ruptura esplênica ………………………………………………. 958

142 / UMA VISÃO GERAL DO CÂNCER ……………………….. 959

143 / IMUNOLOGIA TUMORAL …………………………………… 966

Antígenos tumorais ……………………………………………. 966

Respostas do hospedeiro a tumores ……………………… 967

Imunodiagnóstico de tumores ……………………………… 968

Imunoterapia …………………………………………………….. 969

ASSOCIADOS À AIDS E MALIGNIDADES ………….. 981

127 / ANEMIAS São as reduções do número ou conteúdo de hemoglobina das hemácias devido a sangramento, eritropoiese deficiente, hemólise excessiva ou uma combina- ção dessas alterações.

Abrevia?ões Utilizadas neste Capítulo AdoCbl Adenosilcobalamina Hb ag Atograma Ht AHAI Anemia hemolítica auto-imune HCM ATG Globulina antitimocítica (eqüina) HPF CHCM Concentração da hemoglobina corpuscular média HPN C3 Complemento MeCbl EDTA Ácido etilenodiaminotetracético NaCl ELISA Ensaio imunoabsorvente ligado à enzima – O 2 método imunoenzimático EPO Eritropoietina PO 2 Fe Ferro RDW G6PD Glicose-6-fosfato desidrogenase VCM Hemoglobina Hematócrito Hemoglobina corpuscular média Hemoglobinúria paroxística fria Hemoglobinúria paroxística noturna Metilcobalamina Cloreto de sódio Oxigênio Pressão parcial de oxigênio Amplitude do volume de distribuição (de hemácias) Volume corpuscular médio

O termo anemia tem sido utilizado de maneira incorreta como um diagnóstico; mais adequadamen- te, denota um complexo de sinais e sintomas. O tipo de anemia define seu mecanismo fisiopatológico e sua natureza essencial, permitindo um tratamento apropriado. Não investigar uma anemia leve é um erro grave; sua presença indica um distúrbio de base e sua gravidade fornece poucas informações sobre Os sintomas e sinais da anemia representam respos- tas cardiovasculares e pulmonares compensatórias à gravidade e à duração da hipoxia tecidual. A anemia grave (por exemplo, Hb < 7g/dL) pode estar associada a fraqueza, vertigens, cefaléias, zumbidos, pontos lu- minosos na visão, fadiga fácil, enjôo, irritabilidade e mesmo comportamento estranho. Podem ocorrer ame- norréia, perda da libido, queixas gastrointestinais e, algumas vezes, icterícia e esplenomegalia. Finalmen- Podem ser utilizados padrões diagnósticos ge- rais para facilitar o diagnóstico diferencial (ver TABELA 127.1). A anemia resulta de um ou mais de três mecanismos básicos: sangramento, eri- tropoiese deficiente (produção de hemácias) e hemólise excessiva (destruição de hemácias). A perda de sangue deve ser considerada em primei- ro lugar. Uma vez descartada, somente os dois outros mecanismos precisam ser considerados. Já que a sobrevida das hemácias é de 120 dias, a manutenção de populações estáveis necessita re- novação diária de 1/120 das células. A total cessa- ção da eritropoiese resulta em um declínio ao re- A eritropoiese deficiente resulta em reticulo- citopenia relativa ou absoluta. Quando os valores de hemácias caem > 10% por semana (ou seja, 500.000 hemácias/µL) sem hemorragia, a hemóli- Uma abordagem conveniente para a maioria das anemias que resultam de eritropoiese deficiente é o Assim, as anemias microcíticas-hipocrômicas (ver Avaliação Laboratorial, adiante) sugerem síntese de- ficiente de heme ou globina (por exemplo, deficiên- cia de ferro [Fe], talassemia e defeitos de síntese relacionados à hemoglobina, anemia da doença crô- nica). Em contraste, anemias normocrômicas-nor- mocíticas sugerem um mecanismo hipoproliferativo ou hipoplásico. Algumas anemias são caracteriza- das por macrócitos (grandes hemácias), que suge- rem um defeito na síntese do DNA. Geralmente, estas anemias são causadas por metabolismo defei- tuoso da vitamina B ou do ácido fólico, ou por 12 uma interferência na síntese de DNA devido a agen- tes quimioterápicos citorredutores. A resposta ade- quada da medula óssea à anemia é evidenciada pela Do mesmo modo, alguns mecanismos pouco comuns de destruição aumentada (por exemplo, seqüestro esplênico, hemólise mediada por anti- corpos, função defeituosa da membrana das he- mácias e hemoglobina anormal) são de grande auxílio no diagnóstico diferencial de anemias Um princípio crítico para o tratamento das ane- mias é administrar tratamento específico,o que implica na necessidade de um diagnóstico especí- fico. A resposta ao tratamento corrobora o diag- nóstico. Embora o tratamento com múltiplas dro- gas (ou seja, “tratamento ao acaso”) possa forne- cer uma resposta transitória da anemia, tal trata- mento não é justificável, pois apresenta risco de seqüelas sérias. A transfusão de hemácias pro- porciona uma forma de correção instantânea, que deve ser reservada para pacientes com sintomas cardiopulmonares, sinais de sangramento ativo

TABELA 127.1 – CARACTERÍSTICAS DAS ANEMIAS COMUNS Etiologia ou tipo Altera??es morfol?gicas Caracter?sticas especiais Perda aguda de Normocrômica-normocítica, com policro- Na hemorragia grave pode haver hemácias sangue matofilia; medula hiperplásica nucleadas e desvio à esquerda dos leucócitos; leucocitose e trombocitose Perda crônica de Semelhante à anemia devido à deficiência de ferro; pode apresentar características de perda sangue aguda de sangue, caso tenha havido hemorragia intensa recente sobreposta Deficiência de Microcítica, aniso e poiquilocitose; reticulocito- Podem estar presentes: acloridria, língua careca ferro penia; medula hiperplásica, com hemo- e unhas baqueteadas; ausência de ferro globinização retardada corável na medula; Fe sérico baixo; capacida- de total de ligação de Fe aumentada;ferri- tina sérica baixa; ferritina eritrocitária baixa Deficiência de vi- Macrócitos ovais; anisocitose; reticuloci- Nível sérico de B < 180pg/mL (< 130pmol/L); 12 tamina B topenia; leucócitos hipersegmentados; envolvimento GI e SNC freqüente; teste 12 medula megaloblástica de Schilling positivo, bilirrubina sérica elevada; DHL aumentada; anticorpos para o fator intrínseco no soro (comum), secre- ção ausente do fator intrínseco gástrico Deficiência de Características semelhantes às da deficiên- Folato sérico < 5ng/mL (< 11nmol/L); folato folato cia de vitamina B eritrocitário < 225ng/mL de hemácias 12 (< 510nmol/L); deficiência nutricional e malabsorção (espru, gestação, lactân- cia, alcoolismo) Insuficiência me- Normocrômica-normocítica; reticulocitope- Pode ser idiopática (> 50%) ou secundária dular nia; aspirado de medula geralmente pre- à exposição a drogas tóxicas ou a agentes judicado ou pode mostrar hipoplasia da químicos tóxicos (por exemplo, cloranfenicol, série eritróide ou de todos os elementos quinacrina, hidantoínas, inseticidas)

CAPÍTULO 127 – ANEMIAS / 839 TABELA 127.1 – CONTINUAÇÃO Etiologia ou tipo Altera??es morfol?gicas Caracter?sticas especiais

Geralmente hipocrômica, mas dimórfica normocítica e macrocíticam; edula hi- perplásica, com hemoglobinização retar- dada; sideroblastos anelados hiperplasia eritróide da medula Anemia sidero- blástica

Hemólise aguda Hemólise crônica Esferocitose here- ditária pontilhado basófilo (especialmente na intoxicação por chumbo) Micrócitos esferóides; hiperplasia eritróide normoblástica

Hemoglobinúria paroxística no- turna Crio-hemoglobinú- ria paroxística

Anemia falciforme Talassemia Normocítica (pode ser hipocrômica devido àdeficiência de Fe); a medula pode ser hiper ou hipocelular Normocrômica-normocítica

Aniso e poiquilocitose; algumas hemácias fal- ciformes no esfregaço; falcização com- pleta na preparação com hipoxia ou ex- posição hiperosmolar

pontilhado basofílico; aniso e poiquiloci- tose; hemácias nucleadas em homozigotos

Infecção ou infla- Normocrômica-normocítica inicialmente, mação crônica a seguir microcítica; medula normoblás- tica; depósitos de Fe adequados

(mielotísica) precursores granulocíticos precoces; a aspiração medular pode estar prejudi- cada, ou mostrar leucemia, mieloma ou células metastáticas Defeito metabólico congênito ou adquirido; Fe resposta à B (rara); comumente parte da 6 síndrome mielodisplásica Bilirrubina sérica e DHL aumentadas; urobi- hemossiderinúria Bilirrubina sérica e DHL aumentadas;ciclo vital das hemácias diminuído; “turnover” de Fe radioativo aumentado; hemossiderinúria

Concentração média de hemoglobina eritrocitária aumentada; fragilidade aumentada de hemá- cias; ciclo vital de hemácias marcadas di- minuído; radioatividade aumentada do baço (excede a do fígado) Urina escura pela manhã; hemossiderina; tes- tes de hemólise ácida (Ham) e de açúcar- água positivos Após exposição ao frio; causada por uma crioaglutinina ou hemolisina; geralmente associada à sífilis ou a outras infecções a eletroforese mostra hemoglobina S; po- dem ocorrer crises vasoclusivas dolorosas e úlceras das pernas; alterações ósseas visí- veis ao raio X Fragilidade eritrocitária diminuída; hemoglobinas A e F geralmente elevadas; comumente 2 associada a ancestrais do Mediterrâneo; os homozigotos são anêmicos desde a lactân- cia; esplenomegalia; alterações ósseas visí- veis ao raio X Fe sérico diminuído; capacidade total de liga- ção de Fe diminuída; ferritina sérica nor- mal, ferritina eritrocitária normal e con- teúdo de Fe normal na medula Infiltração medular com granulomas infeccio- sos, neoplasia, fibrose ou histiocitose lipídica; hematomegalia e esplenomegalia presentes; pode-se demonstrar alterações ósseas; a captação de Fe radioativo é maior no baço e no fígado do que no sacro Fe = ferro; DHL = desidrogenase láctica.

incontrolável ou alguma forma de insuficiência hipoxêmica de um órgão terminal. Os procedi- mentos de transfusões e componentes sangüí- A TABELA 127.2 classifica as anemias de acor- do com a causa.

Avaliação laboratorial Os testes laboratoriais quantificam o grau de anemia e fornecem dados para auxiliar o conheci- Coleta da amostra de sangue – O sangue é preferencialmente colhido através de venopunção, apesar de, algumas vezes, ser suficiente a punção da ponta dos dedos com uma lanceta estéril. Os testes específicos determinam qual anticoagulan- te, se necessário, deve ser adicionado aos tubos de coleta. Dispõe-se de tubos a vácuo com agu- lhas de ponta dupla para facilitar a coleta; eles contêm anticoagulantes apropriados para a maio- Entretanto, a maioria dos tubos a vácuo dispo- níveis comercialmente não é esterilizada; o reflu- xo de sangue dos tubos cheios para as veias pode permitir a entrada de bactérias. Para evitar tais infecções, deve-se remover o torniquete antes da cessação do fluxo de sangue para o tubo; o braço do paciente não deve ser movimentado durante a coleta (mesmo a elevação de alguns centímetros, após o preenchimento do tubo, pode diminuir a pressão venosa o suficiente para produzir reflu- xo), e não se deve exercer pressão sobre a rolha do tubo. Sempre que possível, devem-se utilizar tubos ou agulhas estéreis e tubos com sistema de O ácido etilenodiaminotetracético (EDTA) é o anticoagulante preferido para coletas hematológi- cas, pois a morfologia é menos distorcida e as plaquetas são melhor preservadas. Ele pode ser adicionado a tubos de testes limpos, ou a tubos a vácuo com EDTA obtidos comercialmente. As lâ- minas devem ser preparadas em 3 a 4h após a obtenção do sangue ou em 1 ou 2h para a conta- Para pequenas quantidades de sangue, ou quan- do não é possível a venopunção, o dedo, os lobos

TABELA 127.2 – CLASSIFICAÇÃO DAS ANEMIAS SEGUNDO A CAUSA Sangramento Agudo Crônico Eritropoiese deficiente Microcítica Deficiência de ferro Deficiência do transporte de ferro Utilização de ferro Reutilização de ferro Talassemias (ver defeitos intrínsecos das hemá- cias, adiante) Normocrômica-normocítica Hipoproliferação Em doença renal Em insuficiência endócrina (tireóide, hipófise) Na depleção proteica Anemia aplástica Mielotísica Mielodisplasia (ver Cap. 138) Macrocítica Deficiência de vitamina B 12 Deficiência de folato Deficiência de cobre (ver Cap. 4) Deficiência de vitamina C Hemólise excessiva Defeitos extrínsecos das hemácias Hiperatividade reticuloendotelial com espleno- megalia Anormalidades imunológicas Hemólise isoimune (isoaglutinina) Hemólise auto-imune Hemólise por anticorpos quentes Hemólise por anticorpos frios Hemoglobinúria paroxística noturna Lesão mecânica Trauma Infecção Defeitos intrínsecos das hemácias Alterações da membrana Congênita Porfiria eritropoiética congênita (ver Cap. 14) Eliptocitose hereditária Esferocitose hereditária Adquirida Estomacitose Hipofosfatemia Distúrbios metabólicos (deficiências enzimáti- cas hereditárias) Defeitos da via de Embden-Meyerhof Defeitos da via de monofosfato hexose (defi- ciência de G6PD) Hemoglobinopatias Anemia falciforme (Hb S) Doenças da Hb C, S-C e E Talassemias ( , – e ) Doença da hemoglobina S-talassemia

das orelhas ou, em lactentes, a superfície plantar do calcanhar são rapidamente puncionados com uma lanceta estéril descartável, penetrando-se em profun- didade suficiente para assegurar um fluxo espontâ- neo de sangue. Deve-se evitar pressão indevida que possa fazer com que os líquidos teciduais diluam o Em algumas circunstâncias, os tubos com EDTA são utilizados para testes de coagulação. Indepen- dentemente do anticoagulante usado, uma vez que a anemia significante (Ht < 20%) ou a policitemia (Ht > 50%) pode afetar os resultados da coagula- ção, o volume da amostra deve ser ajustado, após serem conhecidos os dados do hemograma. Para a anemia significante, pode-se adicionar menos san- gue à quantidade fixa de anticoagulante, retirando- se o sangue em uma seringa; para a policitemia, a quantidade de anticoagulante deve ser reduzida (ver Hemograma completo – O hemograma com- pleto é uma avaliação básica que geralmente in- clui Hb, Ht, contagem de leucócitos, contagem diferencial de leucócitos, contagem de plaquetas e uma descrição do esfregaço sangüíneo, relativa à morfologia e grau de policromatofilia, e dis- persão e arquitetura de plaquetas. Freqüentemen- te, inclui-se a contagem dos eritrócitos, espe- cialmente quando se deseja o cálculo dos índices As indicações para um hemograma completo in- cluem suspeita de doença hematológica neoplásica, inflamatória, ou infecciosa, e triagem de lactentes < 1 ano, mulheres grávidas, idoso mantido em institui- ção e pacientes com anormalidades nutricionais. É controverso seu valor durante a avaliação de rotina Podem-se detectar anemia, eritrocitose, leuce- mia, insuficiência da medula óssea, infecção, in- flamação ou reações colaterais de drogas. O exa- me do esfregaço sangüíneo pode auxiliar na de- tecção de outras anormalidades (por exemplo, trom- bocitopenia, parasitas da malária e outros parasi- tas, formação significativa de “rouleaux” e a pre- sença de hemácias nucleadas ou granulócitos imaturos, inclusões em hemácias ou granulóci- tos), que podem ocorrer apesar de contagens nor- mais. A avaliação do esfregaço sangüíneo é im- portante para a avaliação da morfologia de hemá- Com a tecnologia automatizada, as contagens de hemácias, Hb, Ht e plaquetas encontram-se dis- poníveis em 30 segundos. Em casos raros, as con- tagens sangüíneas também são feitas misturando- se um volume medido de sangue com um diluente apropriado ou agente que induz lise, e a contagem é feita em uma câmara sob microscopia. A Hb pode Merck_11a.p65 841 CAPÍTULO 127 – ANEMIAS / 841 TABELA 127.3 – AJUSTE DO VOLUME DE UMA AMOSTRA SANGÜÍNEA PARA O HEMATÓCRITO EM UM TESTE DE COAGULAÇÃO Volume sang??neo para 0,5mL de anticoagulante Ht (vol %) ADULTOS CRIAN?AS 10 12 14 16 18 20 > 20, < 50 > 50 3,0 1,8 3,0 1,8 3,1 1,9 3,2 1,9 3,3 2,0 3,4 2,0 4,5* 2,7* Utilizar um tubo especialmente preparado com volume redu- zido de anticoagulante * Quando se deixa o tubo encher passivamente, o vácuo no mesmo deverá retirar automaticamente este volume.

ser medida colorimetricamente, após tratamento com ácido clorídrico diluído, que permite a com- paração colorimétrica ou espectrofotométrica com padrões de hematina ou cianometemoglobina, res- pectivamente. O Ht é medido através de centrifu- gação de um volume de sangue e determinação da porcentagem de hemácias em relação ao volume sangüíneo total. A contagem diferencial de leucó- citos é feita após corar-se uma gota de sangue, em uma lâmina de vidro, com um corante meta- cromático (por exemplo, corante de Wright) e exa- Conta-se um mínimo de 100 leucócitos e cada tipo é relatado em porcentagem. Alguns instrumentos automatizados também fazem contagens diferen- ciais através de reconhecimento de padrões. O número de plaquetas pode ser estimado no esfre- gaço sangüíneo (utilizando-se 20.000µ/ L para cada plaqueta observada num dado campo de imersão Os valores normais para a contagem total de leu- cócitos variam entre 4.300 e 10.800/µL; os valores normais para a contagem diferencial de leucócitos são: neutrófilos segmentados 34 a 75%, neutrófi- los em faixa £ 8%, linfócitos 12 a 50%, monócitos Contagem de hemácias – O valor normal, ao ní- vel do mar, é de 5,4 – 0,8 milhões/µL para homens e 4,8 – 0,6 milhões/µL para mulheres. Ao nascimento, esta contagem é ligeiramente maior; por volta do ter- ceiro mês, cai para níveis ao redor de 4,5– 0,7 milhões/µL, elevando-se gradativamente, após os 4 anos de idade até a puberdade.

O nível normal da Hb é de 16– 2g/dL para ho- mens e de 14 – 2g/dL para mulheres. O Ht (ou seja, o volume de hematócrito), é de 47 –5% para homens e de 42 – 5% para mulheres. Os critérios diagnósticos para anemia, em homens, são: hemácias < 4,5 milhões/µL, Hb < 14g/dL ou Ht < 42%; para mulhe- res, estes critérios são: hemácias < 4 milhõesµ/ L, Hb Contagem de reticulócitos – A reposição diá- ria de hemácias (40.000 a 50.000/µL) representa 0,5 a 1,5% da contagem total de eritrócitos. Es- sas células podem ser identificadas como células policromatofílicas nas colorações de rotina (co- rantes de Wright ou de Giemsa coram os resquí- cios de RNA) ou reticulócitos em coloração su- pravital, os quais reconhecem o material reti- cular endoplasmático dentro das células. A con- tagem de reticulócitos é feita, utilizando-se al- gumas gotas de sangue inicialmente coradas com azul de metileno fresco e contracoradas com corante de Wright. Sob imersão em óleo, conta- se o número de 1.000 hemácias consecutivas com retículo corado em azul e expresso em porcenta- gem (normalmente 0,5 a 1,5%). Os reticulócitos podem ser enumerados utilizando-se contadores Uma vez que os reticulócitos representam uma população de células jovens, a contagem de reti- culócitos é um critério importante da atividade medular, que pode ser considerado como uma resposta à necessidade de renovação de hemá- cias. A contagem aumentada de reticulócitos (re- ticulocitose) sugere uma resposta restauradora após sangramento agudo ou após tratamento es- pecífico para anemias causadas por eritropoiese deficiente (ou seja, anemias por deficiência de vitamina B , ácido fólico e ferro). A reticuloci- 12 tose é particularmente intensa em anemias he- molíticas e em sangramento agudo e grave. Pode indicar o início da remissão de uma anemia aplástica ou leucemia. Uma contagem normal de reticulócitos numa anemia indica incapacidade Tal reticulocitopenia geralmente se deve a uma deficiência nutricional ou hormonal que resulta em eritropoiese deficiente; um mecanismo dra- mático é a presença de infecções virais (espe- cialmente o parvovírus B19 humano) como cau- sa da grave diminuição de produção, mas transi- Índices hematimétricos– O tipo de anemia pode ser indicado pelos índices hematimétricos: volume corpuscular médio [VCM], hemoglobi- na corpuscular média [HCM] e a concentração de hemoglobina corpuscular média [CHCM]. As populações de hemácias são denominadasmicro- cíticas (VCM < 80fL ou macrocíticas (VMC > 95fL). O termo hipocromia refere-se a popu- lações de hemácias com conteúdo de HCM < 27pg/hemácias ou CHCM < 30%. Estas rela- ções quantitativas geralmente podem ser reco- nhecidas num esfregaço de sangue periférico e, juntamente com os índices, permitem a classifi- cação das anemias que se correlacionam com a classificação etiológica (ver TABELA 127.1) e Técnicas eletrônicas automatizadas medem di- retamente a Hb, o conteúdo de hemácias e o VCM, enquanto o Ht, a HCM e a CHCM são calculados a partir destes dados. Assim, o VCM tornou-se o índice hematimétrico mais impor- tante no diagnóstico diferencial de anemias, ten- do declinado a confiança nos valores derivados (especialmente Ht). Um histograma de anisoci- tose (variação do tamanho celular) pode ser ex- presso automaticamente como o coeficiente de variação de amplitude do volume de distribuição Também pode ocorrer poiquilocitose (variação no tamanho). Podem-se identificar evidências de lesão das hemácias diretamente em seus fragmen- tos, porções de células rotas (esquistócitos), as- sim como evidências de alterações significativas das membranas das células ovais (ovalócitos) ou células esferocíticas. As células-alvo (células afiladas com uma mancha central de Hb) são cé- lulas que apresentam Hb insuficiente ou excesso Aspira?ão e biópsia da medula óssea – Es- ses estudos proporcionam observação direta da atividade e maturação eritrocitária dos precurso- res das hemácias, maturidade anormal (dispoiese) das células e semiquantificação da quantidade, distribuição e padrão celular do conteúdo de fer- ro (Fe). É útil em anemias e quando se suspeita de leucemia ou mielotísica. A cultura simultânea do aspirado de medula óssea proporciona um excelente instrumento para o diagnóstico em pa- cientes com febre de origem desconhecida. Além disso, podem-se fazer análises citogênica e mo- lecular no material aspirado em neoplasias he- matopoiéticas ou outras, ou em lesões congêni- tas suspeitas. Pode-se realizar a fluxocitometria em estados linfo ou mieloproliferativos para de- Como a aspiração e a biópsia da medula óssea não são difíceis, nem apresentam risco signifi- cante, podem ser realizadas logo quando se sus- peita de doenças hematológicas. Em geral, am- bas podem ser realizadas em um único procedi- mento. Uma vez que a biópsia necessita de pro- fundidade óssea adequada, geralmente é utiliza- da a crista ilíaca posterior (ou menos comumente na anterior). Após a inserção da agulha de biópsia, aspira-se uma pequena quantidade de medula (pre- ferencialmente < 0,5mL) numa seringa. Algumas gotas são espalhadas diretamente em lâminas a serem coradas com corantes metacromáticos (por exemplo, de May-Grünwald, Giemsa, Wright) e examinadas sob microscopia. O aspirado restan- te pode ser colocado em heparina para estudo subseqüente ou análise citogênica; uma porção pode ser deixada para coagular sendo manuseada como um tecido cirúrgico. Quando se deseja uma cultura de medula óssea, 1mL é aspirado, após a obtenção do material histológico, através da mesma agulha implantada. A biópsia do núcleo pode en- tão ser obtida com a mesma agulha inserida para aspiração, avançando-se 1cm e cortando-se com lâmina rotatória. O núcleo deve ser descalcifica- do e manuseado como tecido cirúrgico. Caso se deseje somente uma aspiração, pode-se utilizar o esterno ou a coluna vertebral dorsolombar. Deve- se evitar a aspiração > 2mL de medula, uma vez que a diluição com sangue periférico dificulta a Fragilidade eritrocitária (fragilidade osmó- tica) – Prepara-se uma série de 12 tubos de ensaio pequenos contendo soluções de cloreto de sódio (NaCl), que variam de 0,28 a 0,5% em incremen- tos de 0,02%. Coloca-se uma gota de sangue do paciente em cada um dos tubos e o sangue de um controle normal em uma outra série de tubos. A porcentagem de NaCl, na qual a hemólise se ini- cia (normalmente £ 0,44 – 0,04%), e a porcenta- gem na qual o primeiro tubo mostra hemólise completa (geralmente em torno de 0,32 – 0,04%) Caso existam muitos esferócitos, como na icte- rícia hemolítica familiar (por exemplo, esferocito- se congênita), a hemólise surgirá em concentrações mais altas devido ao aumento de fragilidade. Se a célula predominante for anormalmente fina, como na talassemia maior, a hemólise surgirá inicial- mente em concentrações mais baixas e, em alguns Os outros testes são discutidos adiante, junta- mente com as anemias específicas e distúrbios de sangramento. Para uma descrição do tempo de hemostasia (por exemplo, tempo de sangra- mento, retração e observação do coágulo, produ- tos de degradação de fibrina/fibrinogênio, e tem- po de tromboplastina parcial e tempo de pro- trombina), ver TABELA 131.2.

Merck_11a.p65 843 CAPÍTULO 127 – ANEMIAS / 843

ANEMIAS CAUSADAS POR SANGRAMENTO ANEMIA AGUDA PÓS-HEMORRÁGICA É a anemia causada por hemorragia maciça rápida.

Etiologia e patogênese Como a reserva medular é limitada, pode haver anemia resultante de hemorragia maciça associada à ruptura espontânea ou traumática, ou incisão de um grande vaso sangüíneo, erosão de uma artéria devido a lesões (por exemplo, úlcera péptica ou processo neoplásico), ou falha dos processos normais de he- mostasia. Os efeitos imediatos dependem da duração e volume da hemorragia. A perda súbita de um terço do volume sangüíneo pode ser fatal, mas pode-se perder até dois terços vagarosamente durante 24h sem que exista tal risco. Os sintomas são causados pela diminuição súbita do volume sangüíneo e por sub- seqüente hemodiluição, com diminuição da capaci- 2

Sintomas e sinais A evolução da hemorragia determina o grau dos sintomas. Podem ocorrer desmaios, tontura, sede, sudorese, pulso rápido e fraco e respiração rápida (inicialmente profunda, a seguir superficial). A hi- potensão ortostática é comum. A pressão arterial (PA) pode, de início, elevar-se ligeiramente devido à constrição reflexa arteriolar, para cair gradualmente em seguida. Caso o sangramento continue, a PA pode cair e haver óbito (ver também Cap. 204).

Achados laboratoriais Durante e imediatamente após a hemorragia, a contagem de hemácias, a Hb e o Ht são enganosa- mente altos devido à vasoconstrição. Dentro de al- gumas horas, o líquido tecidual penetra na circula- ção, levando à hemodiluição e queda da contagem de hemácias e Hb proporcionalmente à gravidade do sangramento. A anemia resultante é normocíti- ca. Podem ocorrer granulocitose polimorfonuclear e elevação da contagem de plaquetas nas primeiras horas. Alguns dias após o evento de sangramento, surgem evidências de regeneração (ou seja, reticu- locitose): os esfregaços sangüíneos podem revelar policromatofilia e macrocitose leve; se a hemorra- gia for maciça e aguda, podem-se observar normo- blastos ocasionais e leucócitos imaturos.

Tratamento O tratamento imediato consiste em hemostasia, restauração do volume sangüíneo e tratamento do

choque. A transfusão sangüínea, a única maneira confiável de restaurar rapidamente o volume san- güíneo, é indicada para sangramento intenso com ameaça de colapso vascular. O plasma é o substitu- to temporário mais satisfatório do sangue. As ten- tativas com agentes químicos (principalmente per- fluoroquímicos) capazes de transportar O têm tido 2 apenas um limitado sucesso. A infusão de solução salina ou dextrose tem somente efeito benéfico tran- sitório. Indicam-se repouso absoluto, líquidos por via oral (conforme a tolerância) e outras medidas padrão para o tratamento do choque. O tratamento subseqüente pode incluir Fe para repor a quantida- de perdida no sangramento.

ANEMIA CRÔNICA PÓS-HEMORRÁGICA É uma anemia microcítica causada por hemorra- gia moderada e prolongada, como a que ocorre no sangramento GI crônico (por exemplo, úlce- ra péptica ou hemorróidas) ou em um sítio uro- As características clínicas e o tratamento da anemia crônica pós-hemorrágica serão discuti- dos mais adiante, no tópico Anemia por Defi- ciência de Ferro.

ANEMIAS CAUSADAS POR ERITROPOIESE DEFICIENTE ANEMIAS MICROCÍTICAS A síntese deficiente ou defeituosa da heme ou da globina produz uma população de hemácias microcíticas. Entretanto, as alterações iniciais po- dem ser mínimas. O diagnóstico diferencial (ver TABELA 127.4) inclui anemia por deficiências de Fe, de transporte de Fe e anemias da utiliza- ção de Fe, anemia da doença crônica e talasse- mias (ver adiante Anemias Causadas por Síntese Defeituosa da Hemoglobina). O termo anemia microcítica foi substituído por anemia hipocrô- mica-microcítica, uma vez que o grau de hipo- cromia varia.

Distúrbios no metabolismo de ferro O Fe é distribuído nos “pools” ativo metabó- licos e de armazenamento. O Fe corpóreo total no homem adulto sadio está por volta de 3,5g e na mulher, 2,5g; a diferença está relacionada ao tamanho corpóreo e à ausência comum de um “pool” significante de Fe de armazenamento nas mulheres. O conteúdo aproximado no “pool” ativo

Merck_11a.p65 844 de um homem normal é de 2.100mg na Hb, 200mg na mioglobina, 150mg nas enzimas teciduais (heme e não heme) e 3mg no compartimento de transporte de Fe. O Fe é armazenado nas células teciduais como ferritina (700mg) e hemosside- Absor?ão de Fe – A dieta média americana, que contém 6mg de Fe/kcal de alimento, é muito adequada para a homeostasia do Fe. Contudo, a variação significativa na biodisponibilidade do Fe dietético altera acentuadamente a absorção. A absorção de Fe é melhor quando o alimento con- tém Fe heme (carne). A absorção de Fe não heme é reduzida por uma variedade de outros alimen- tos (como fitatos e polifenóis de fibras vegetais, tanatos de chás, incluindo fosfoproteínas, fare- lo). Assim, muitas interações entre alimentos re- sultam em biodisponibilidade. O ácido ascórbi- co é o único elemento alimentar comum que, sabidamente, é capaz de aumentar a biodisponi- Dos 10mg ao dia de Fe disponível na dieta, no adulto apenas 1mg é absorvido, o qual é essen- cialmente equivalente à perda diária pela desca- mação celular da pele e intestino. Na depleção de Fe, a absorção aumenta mas raramente para > 6mg de Fe, exceto que seja adicionado Fe su- plementar. Durante a infância, existe um aumen- to significativo das necessidades de Fe e parece que as crianças estão num equilíbrio de Fe-posi- Embora a absorção de Fe ocorra no duodeno e parte superior do jejuno, outras atividades GI afetam a absorção. Assim, o Fe não heme da dieta é reduzido ao estado ferroso e liberado dos Ainda não são claros os mecanismos reais de absorção do Fe. Contudo, a regulação da absor- ção é mediada de alguma maneira importante pelas células da mucosa intestinal. O sinal pri- mário para a célula intestinal parece estar rela- cionado ao “pool” total de Fe corpóreo. A con- centração de ferritina sérica está inversamente relacionada à quantidade de Fe absorvida; a fer- A eritropoiese aumentada (por exemplo, anemia hemolítica congênita) também pode afetar a re- gulação da captação e retenção de Fe pelas célu- Metabolismo do Fe – O Fe das células da mu- cosa intestinal é transferido para a transferrina, que é uma proteína transportadora de Fe com dois sítios de ligação, sintetizada no fígado; este siste- ma é capaz de captar o Fe das células (intestinais, macrófagos) e liberá-lo aos receptores específicos nos eritroblastos, células placentárias e hepáticas.

A transferrina liga-se aos receptores específicos de membrana nos eritroblastos, o complexo transfer- rina-Fe entra no precursor eritrocitário por endoci- tose e o Fe é transferido para a mitocôndria, que insere o Fe na protoporfirina para transformá-lo em heme. A transferrina (com uma meia-vida plasmá- O Fe não utilizado pela síntese eritrocitária é transferido pela transferrina para o “pool” de ar- mazenamento, que possui duas formas. A mais importante é a ferritina (uma família heterogênea de proteínas formada ao redor de um núcleo de Fe), que é uma fração de armazenamento solúvel e ati- va encontrada no fígado (nos hepatócitos), medula O “pool” de ferritina tecidual é muito lábil e está prontamente disponível para qualquer exigência corpórea de Fe. A ferritina circulante (soro) parece ter sua origem no sistema fagocitário mononuclear (reticuloendotelial) e sua concentração circulante é paralela ao das reservas corpóreas (1ng/mL é equi- valente a 8mg de Fe no “pool” de armazenamen- to). O segundo “pool” de armazenamento de Fe está na hemossiderina, um “pool” relativamente inso- lúvel armazenado primariamente no fígado (nas cé- Como a absorção de Fe é muito limitada, o cor- po possui um mecanismo altamente conservador para manejar suas necessidades diárias. Com a ida- de, as hemácias sofrem fagocitose por parte dos fagócitos mononucleares. A digestão resulta em Fe disponível, que é captado pela transferrina para reutilização. Este sistema de reutilização do Fe é tão eficiente que cerca de 97% das necessidades diárias de Fe (cerca de 25mg) são obtidas deste “pool” de armazenamento; outra 1mg deriva da absorção intestinal.

Avaliação laboratorial Fe e capacidade de liga?ão do Fe – Ambos os testes devem ser realizados, já que a relação entre seus valores é importante. Existem diversos testes e a variação do normal depende do método a ser utilizado. Geralmente, o Fe sérico normal é de 75 a 150µg/dL (13 a 27µmol/L) para homens e 60 a 140µg/dL (11 a 25µmol/L) para mulheres; a capa- cidade total de ligação de Fe varia de 250 a 450µg/dL (45 a 81µmol/L). A concentração de Fe sérico é baixa na deficiência de Fe e na anemia da doença crônica e elevada nos estados hemolíticos Os pacientes recebendo tratamento com Fe por via oral podem apresentar Fe sérico normal, apesar da deficiência existente; em tais circunstâncias, um tes- te válido requer a suspensão da terapia com Fe por 24 a 48h. A capacidade de ligação de Fe (ou trans-

Merck_11a.p65 845 CAPÍTULO 127 – ANEMIAS / 845 ferrina) é elevada na deficiência de Fe, mas redu- A ferritina sérica, que é medida através de métodos de radioimunoensaio, é uma glicoproteí- na de armazenamento de Fe que existe como isoferritina específica de tecidos. A variação do normal, na maioria dos laboratórios, é de 30 a 300ng/mL e a média geométrica é de 88 para ho- mens e 49 para mulheres. As concentrações séricas de ferritina relacionam-se estreitamente com as re- servas corpóreas totais de Fe; assim, as concentra- ções baixas (< 12ng/mL) ocorrem somente nos es- tados de deficiência de Fe e as concentrações ele- Nos casos de lesão hepática (ou seja, hepatite) ou de algumas neoplasias (especialmente leucemia aguda, doença de Hodgkin e tumores do trato GI), quando a ferritina pode ser semelhante a um rea- gente de fase aguda, as concentrações séricas de ferritina também estão elevadas. Deste modo, as concentrações baixas de ferritina sérica sempre identificam a deficiência de Fe, mas podem estar falsamente elevadas devido à lesão hepatocelular O receptor sérico de transferrinapode ser ava- liado por ensaio imunoabsorvente ligado à enzima – método imunoenzimático (ELISA), utilizando um Uma vez que o ELISA calcula a massa corpórea total dos receptores teciduais, esta é uma medida relativa da porção proliferativa ativa do éritron. A variação do normal é de 3,0 a 8,5µg/mL. Os níveis estão aumentados na deficiência inicial de Fe teci- dual e em casos de eritropoiese aumentada. Os ní- A ferritina eritrocitária pode ser medida cole- tando-se sangue em heparina e separando as he- mácias dos leucócitos e plaquetas (que também Após hemólise, o radioimunoensaio da ferritina eritrocitária indica o estado do armazenamento du- rante os 3 meses anteriores (ou seja, o período de vida das hemácias). A ferritina eritrocitária normal varia com o teste empregado, mas geralmente está entre 5 e 48ag/hemácia. Este valor é < 5ag/hemácia nas anemias por deficiência de Fe e está acentua- damente elevado (quase sempre > 100ag/hemácia) nos estados de sobrecarga de Fe (ver Cap. 128). O nível não é afetado pela função hepática ou outras Protoporfirina eritrocitária livre – A protopor- firina eritrocitária livre está mensuravelmente aumen- tada nos casos de síntese alterada na heme (por exem- Entretanto, tem utilidade limitada, já que não dife- rencia a deficiência de Fe devido à anemia de uma

doença crônica, sendo, deste modo, amplamente Anemia por deficiência de ferro (Anemia Hemorrágica Crônica; Anemia Hipocrô- mica-Microcítica; Clorose; Anemia Hipocrômi- ca da Gestação, Período Neonatal e Infância) É uma anemia crônica caracterizada por hemácias pequenas e pálidas e depleção das reservas de Fe.

Etiologia Deve sempre ser considerado como o meca- nismo primário da deficiência de Fe e a causa nos adultos é virtualmente o único mecanismo possível. Em homens, a causa mais freqüente é o sangramento oculto crônico, geralmente do trato GI. Nas mulheres na pré-menopausa, a perda menstrual pode ser a causa, mas devem-se con- siderar outros mecanismos. Embora se possa su- por que a ausência de menstruação durante a gravidez protege a mãe da deficiência de Fe, é necessária a suplementação de Fe por haver uma perda líquida de Fe no feto em desenvolvimento A deficiência de Fe pode também ser causada por necessidade de Fe aumentada, absorção de Fe diminuída, ou ambas. A deficiência de Fe é prová- vel durante os dois primeiros anos de vida, caso o Fe dietético seja inadequado para o crescimento rápido. As meninas adolescentes podem tornar-se deficientes em Fe devido à dieta inadequada para as necessidades aumentadas do crescimento e à menstruação. O estirão de crescimento em meni- nos adolescentes também pode produzir um aumen- to significativo na demanda de Fe, resultando em Outras bases da anemia podem ser a absorção diminuída de Fe após gastrectomia, síndromes de malabsorção do intestino delgado superior e, ocasionalmente, algumas formas de pica (prima- riamente barro), mas tais mecanismos são raros, quando comparados com o sangramento. As prin- cipais formas de pica (por exemplo, amido, bar- ro, gelo, etc.) estão associadas à ingestão dimi- nuída, causada por substituição calórica, ao in- vés de absorção diminuída. Nos casos de hemó- lise intravascular crônica (por exemplo, hemo- globinúria paroxística noturna, coagulação in- travascular disseminada crônica, próteses de vál- vulas cardíacas defeituosas), a fragmentação de hemácias (reconhecível em um esfregaço perifé- rico) podem produzir deficiência de Fe devido a hemoglobinúria e hemossiderinúria crônicas.

Merck_11a.p65 846 Fisiopatologia Como o Fe é precariamente absorvido, a maio- ria das pessoas tem dificuldade em satisfazer as necessidades diárias. Perdas adicionais devido à menstruação (média de 0,5mg ao dia), gravidez (0,5 a 0,8mg ao dia), lactação (0,4mg ao dia) e sangra- mento devido a doença ou acidente levam pronta- mente à deficiência de Fe. A depleção de Fe, que Estágio 1 – A perda de Fe excede a ingestão, pro- vocando a depleção progressiva das reservas de Fe (re- Embora a Hb e o Fe plasmático permaneçam normais, Conforme as reservas de Fe diminuem, ocorre um aumento compensatório da absorção de Fe dietético e da concentração de transferrina (representada por uma Estágio 2 – As reservas exauridas não satisfa- zem as necessidades da medula eritróide. Enquanto o nível plasmático de transferrina aumenta, a con- centração plasmática de Fe diminui, levando a uma diminuição progressiva da disponibilidade de Fe para a formação de hemácias. Quando o Fe plasmático cai a níveis < 50µg/dL (< 9µmol/L) e a saturação de transferrina para < 16%, a eritro- poiese é prejudicada. A concentração do receptor Estágio 3 – Ocorre uma anemia com apareci- Estágio 4 – Apresenta microcitose, e, em segui- Estágio 5 – A deficiência de Fe afeta os tecidos, resultando em sintomas e sinais. Sintomas e sinais Além das manifestações usuais da anemia alguns sintomas parecem ser específicos da falta de Fe. Na deficiência crônica e grave de Fe, o paciente pode apre- sentarpica(porexemplo,porsujeiraoutinta)oupagofagia (desejo por gelo); glossite, quilose e coiloníquiae, em casos raros, apresentar disfagia associada à rede eso- fágica pós-cricóide (ver DISTÚRBIOS OBSTRUTIVOS no Cap. 20). Finalmente, podem ocorrer fadiga e perda do vigor, devido a um efeito separado sobre os tecidos (talvez uma disfunção enzimática celular relacionada às enzimas que contêm Fe). Diagnóstico Apesar da pica e, especialmente, a pagofagia sugerirem deficiência de Fe como o mecanismo do diagnóstico diferencial de anemia microcítica, não existem sintomas ou sinais patognomônicos. Por- tanto, os achados laboratoriais (ver TABELA 127.4) são críticos para o diagnóstico. O critério clássico de eritropoiese com deficiência de Fe é a ausência CAPÍTULO 127 – ANEMIAS / 847 TABELA 127.4 – DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA ANEMIA MICROCÍTICA Defici?ncia Defici?ncia no transporte Utiliza??o Reutiliza??o de ferro de ferro de ferro de ferro Sangue periférico Microcitose (M) versus hipocromia (H) M > H M > H M > H M > H Células-alvo policromatofílicas Ausentes Ausentes Presentes Ausentes Hemácias pontilhadas Ausentes Ausentes Presentes Ausentes Amplitude do volume de distribui?ão › › › Normal de hemácias Ferro sérico Ferro sérico: capacidade de ligação de ferro ?:› ?:? ›:Normal ?:? Saturação da transferrina (%) < 10 0 > 50 > 10 Ferritina sérica (normal, 30 – 300ng/mL) < 12 Sem dados > 400 30 – 400 disponíveis Ferritina eritrocitária (normal, 5 – 48ag/hemácia) < 5 Sem dados > 50 5 – 45 disponíveis Medula óssea Relação eritrócito-granulócito 1:1 – 1:2 1:1 – 1:2 1:1 – 5:1 1:1 – 1:2 (normal, 1:3 – 1:5) Ferro medular Ausente Presente › Presente Sideroblastos anelados Ausentes Ausentes Presentes Ausentes › = aumentada; ? = diminuída.

de reservas de Fe na medula. Outros achados labo- ratoriais seguem um padrão previsível dos estágios fisiopatológicos. A baixa concentração de ferritina Entretanto, os níveis de ferritina são elevados na presença de lesão hepática e em algumas neopla- sias e devem ser interpretados com cuidado. O au- mento do receptor de transferrina sérica para > 8,5µg/mL e concentrações reduzidas de ferritina nas hemácias (< 5ag/mL) proporciona uma avalia- Uma vez que a deficiência de Fe limita a eritro- poiese, ocorre a reticulocitopenia. A presença de policromatofilia em um esfregaço sangüíneo peri- férico, em um paciente com características de defi- ciência de Fe, sugere que o Fe se tornou recente- mente disponível. Não estando presente uma fonte exógena, as possíveis causas são o sangramento proximal ao duodeno (local de absorção de Fe), sangue peritoneal livre de uma gravidez ectópica e Fe de um estado hemolítico intravascular (por exemplo, hemoglobinúria noturna paroxística). Tratamento O tratamento com Fe, sem a busca da causa, é uma má prática; o local de sangramento deve sempre ser pesquisado, mesmo em casos de anemia leve. O Fe pode ser fornecido por vários sais de ferro (por exemplo, sulfato, fumarato ou gluconato ferroso) Fe sacarato VO 30min antes das refeições (ali- mentos ou antiácidos podem reduzir sua absor- ção). A adição de ácido ascórbico (500mg) au- mentará a absorção de Fe sem agravar o descon- forto gástrico. O Fe em cápsulas entéricas com revestimento não é bem absorvido e não tem lugar na terapia. O Fe por via oral é mais seguro que o parenteral, embora a taxa e padrão de resposta de Hb sejam os mesmos. O Fe parenteral deve ser reservado a pacientes que não toleram ou não inge- rem o Fe por via oral, ou para aqueles que perdem grandes quantidades de sangue de forma contínua, devido a distúrbios capilares ou vasculares (por A resposta máxima de reticulócitos geralmente O grau de reticulocitose é menor que o atingido na reposição com B ou ácido fólico nas anemias me- 12 galoblásticas. O reconhecimento de policromato- filia progressiva no esfregaço sangüíneo permite documentar o processo de reparo com menos es- forço e custo do que o exigido na contagem real de reticulócitos. Durante duas semanas, a Hb eleva-se pouco, mas a elevação subseqüente deve ser de 0,7 a 1g/semana na anemia grave. Uma resposta sub- normal pode ser resultante de hemorragia contínua, infecção de base ou doença maligna, ingestão in- suficiente de Fe ou, muito raramente, malabsorção de Fe por via oral. Conforme a Hb aproxima-se de seu valor normal, seu ritmo de aumento diminui; a anemia deve estar corrigida em 2 meses. O trata- mento deve ser continuado por ‡ 6 meses para re- por as reservas teciduais. Anemia por deficiência do transporte de ferro (Atransferrinemia) A anemia por deficiência do transporte de ferro é extremamente rara e ocorre quando o Fe não pode se mover dos locais de armazenamento (células mucosas, fígado, etc.) para os precursores eritro- poiéticos. O mecanismo presumível compreende a ausência da proteína transportadora de Fe, a trans- ferrina, ou a presença de uma molécula defeituosa de transferrina. Além da anemia, a hemossiderose do tecido linfóide é proeminente, especialmente ao longo do trato GI. Anemias por utilização de ferro As anemias por utilização de ferro são causa- das por utilização inadequada ou anormal do Fe intracelular para a síntese de Hb, apesar das quan- tidades adequadas ou aumentadas de Fe dentro das mitocôndrias dos precursores das hemácias em desenvolvimento. Este defeito inclui hemo- globinopatias, primariamente do tipo talassêmi- Já que outras características clínico-laboratoriais auxiliam a definir as circunstâncias da talassemia, o termo sideroblástica geralmente é aplicado para Como os estados sideroblásticos (ou idiopáticos) primários são atualmente definidos como parte da síndrome mielodisplásica, o termo sideroblastose é utilizado apenas por alguns para inferir-se todas Embora a anemia sideroblástica seja comumente microcítica e hipocrômica, uma alta amplitude de volume de distribuição (RDW) de hemácias re- sulta da população dimórfica (grande e pequena) de células circulantes; a heterogeneidade celular é reconhecível ao exame do esfregaço sangüíneo periférico. Uma evidência importante para a sín- tese defeituosa da heme no sangue periférico é a presença de hemácias-alvo, policromatofílicas e pontilhadas (ou seja, siderócitos). Outras caracte- rísticas laboratoriais incluem aumento da concen- tração de Fe e ferritina séricos e saturação da trans- ferrina. A hiperplasia eritróide com característi- Merck_11a.p65 848 cas displásicas está presente na medula óssea; a coloração do ferro revela a característica morfo- lógica patognomônica de mitocôndrias paranu- cleares carregadas de Fe nas hemácias em desen- volvimento (sideroblastos anelados). Nas formas adquiridas, especialmente a forma idiopática ou primária, outras características de mielodisplasia são evidentes com granulocitopoiese e megaca- Estas anemias caracterizam-se particularmente pela evidência de eritropoiese ineficaz, definida clinicamente como anemia e reticulocitopenia re- lativa ou absoluta na presença de hiperplasia eri- tróide. O Fe radiomarcado transfere-se rapidamen- te da transferrina plasmática para a medula, mas não reaparece normalmente nas hemácias circu- lantes numa taxa normal. Os estudos ferrocinéti- cos fornecem evidências de eritropoiese ineficaz, implicando em que a dispoiese aumenta a morte intramedular de hemácias. Etiologia e fisiopatologia Os mecanismos fisiopatológicos específicos que produzem sideroblastos reconhecíveis são desco- nhecidos. A lista de doenças que estão ocasional- mente associadas com sideroblastose é impressio- nante e virtualmente todas produzem outros defei- A anemia sideroblástica pura, sem alterações na arquitetura e produção de plaquetas e leucócitos, é extremamente rara. Virtualmente, todos os casos com essas alterações estão associados com o esta- do mielodisplásico. Prognóstico e tratamento Os melhores resultados de um tratamento são obtidos após reconhecimento e remoção de uma causa específica (especialmente álcool). Apesar dos raros casos congênitos responderem à piri- doxina, na dose de 50mg, 3 vezes ao dia VO, a correção completa da anemia não é obtida. Ten- tativas semelhantes, em casos adquiridos, não produziram respostas. Em geral, os casos idio- páticos devem ser tratados sintomaticamente como parte da abordagem à mielodisplasia. Se a anemia produz sintomas cardiopulmonares, as transfusões de concentrados de hemácias podem ser necessárias. As transfusões podem ser evita- das em pacientes cuja eritropoietina (EPO) séri- A reposição de EPO pode produzir estímulo ade- quado ao aumento dos valores de hemácias pró- ximos ao normal evitando a necessidade de trans- fusões. Devido à sobrecarga já significativa de Fe, tais transfusões aceleram o surgimento de sintomas clínicos secundários à hemossiderose, devendo-se considerar a terapia com quelantes de Fe. Quase todos os casos idiopáticos são par- te da síndrome mielodisplásica, deste modo, é aplicável o tratamento para a síndrome mielo- displásica (ver MIELODISPLASIA, adiante). Anemia da doença crônica (Anemia da Reutilização de Ferro) A anemia da doença crônica é a segunda for- ma mais comum de anemia no mundo. Inicial- mente, as hemácias são normocíticas; com o tem- po elas se tornam microcíticas. O principal as- pecto é o de que a massa eritróide medular não consegue se expandir apropriadamente em res- posta à anemia. Etiologia e patogênese Pensava-se que esse tipo de anemia ocorria como parte de um distúrbio crônico em que as infecções, doenças inflamatórias (especialmente AR) e câncer são as mais freqüentemente iden- tificadas; entretanto, a doença de base não preci- sa necessariamente ser crônica, já que as caracte- rísticas fisiopatológicas desta anemia surgem tem- porariamente durante, virtualmente, qualquer in- fecção ou inflamação. Três mecanismos fisiopa- tológicos foram identificados: 1. Tem-se demons- trado a ligeira redução da sobrevida das hemá- cias (dentro do potencial de produção compen- satória de uma medula normal) em pacientes com câncer e doença granulomatosa infecciosa crôni- ca. O mecanismo exato desta lesão extracorpus- cular de hemácias é desconhecido, embora, re- centemente, 50.000kD de proteína tenham sido A diminuição da produção de EPO e da resposta medular resulta em eritropoiese deficiente. As citocinas derivadas de macrófagos (por exem- plo, interleucina-1 , fator de necrose tumoral, interferon- ) – encontradas em pacientes com infecções, estados inflamatórios e câncer – cau- sam esta diminuição na produção de EPO. 3. O A eficiente reciclagem de Fe derivado de hemá- cias senescentes proporciona um mecanismo crí- tico de equilíbrio do Fe. Na doença crônica, as células reticulocitárias retêm tenazmente Fe das hemácias senescentes, tornando-o indisponível para a síntese de Hb pelo éritron. Existe reticu- locitopenia e insuficiência de compensação da anemia através de hiperplasia eritróide. O meta- bolismo prejudicado de Fe e a resultante eritro- poiese deficiente também se devem à produção de citocina inflamatória. Merck_11a.p65 849 CAPÍTULO 127 – ANEMIAS / 849 Sintomas, sinais e achados laboratoriais Os achados clínicos são, geralmente, os da doença de base (sejam infecções, inflamações ou câncer). Os achados laboratoriais são mostrados na TABELA 127.4. A anemia geralmente é mode- rada, raramente com Hb < 8g/dL, a não ser que também exista um mecanismo adicional compli- cante. A determinação da ferritina e transferrina sérica auxilia a diferenciar a deficiência de Fe das anemias das doenças crônicas. Se houver defi- ciência de Fe associada a anemias da doença crô- nica, a ferritina sérica não está aumentada (ge- ralmente permanecendo < 100ng/mL). Assim, no quadro clínico de infecção, inflamação ou cân- cer, um nível marginal de ferritina sugere que a deficiência de Fe sobrepõe-se à anemia da doença crônica. Como, às vezes, a ferritina sérica pode atuar como um reagente de fase aguda, pode-se usar o receptor de ferritina ou transferrina sérica eritrocitária para o diagnóstico. Tratamento O mais importante é tratar a doença de base. Uma vez que as anemias geralmente são leves, normal- mente as transfusões não são necessárias, e com freqüência, a EPO recombinante corrige-as com poucas ou sem transfusões. Como ocorrem tanto a produção reduzida como a resistência da medula à EPO, especialmente em pacientes com câncer, as doses são um pouco maiores (150 a 300U/kg s.c. 3 vezes/semana) que as utilizadas na insuficiência renal. É provável uma boa resposta se, após 2 se- manas de tratamento, a Hb aumentou > 0,5g/dL e a ferritina sérica está < 400ng/mL. É necessária a suplementação de Fe para assegurar uma resposta adequada à EPO. ANEMIAS NORMOCRÔMICAS- NORMOCÍTICAS A eritropoiese deficiente (ou seja, insuficiência medular), resulta em anemias normocrômicas-normo- cíticas, que se caracterizam por RDW normal e reti- culocitopenia (ou seja, liberação diminuída de célu- las), e a não expansão da massa eritróide em resposta à anemia. Os mecanismos envolvidos compreendem a hipoproliferação, hipoplasiae mielotísica. Anemias hipoproliferativas São anemias causadas por resposta deficiente ou ausente à EPO e a estímulos humorais da citocina relacionados. O mecanismo fisiopatológico das anemias hipoproliferativas parece ser a diminuição de pro- dução relativa ou absoluta de eritropoietina ou um estado hipometabólico com resposta prejudi- cada à EPO. Conforme mencionado anteriormen- te, as anemias por deficiência de Fe e da doença crônica são hipoproliferativas, uma vez que apre- sentam hiperplasia eritróide restrita e diminuição da produção de EPO e da responsividade medu- lar. A hipoproliferação está comumente associada a anemias de doença renal, estados hipometabóli- cos (por exemplo, hipotireoidismo, hipopituita- rismo) e insuficiência protéica, todos reduzem a produção de EPO. ANEMIA DA DOENÇA RENAL A gravidade da anemia correlaciona-se com a extensão da disfunção renal. A produção renal de EPO geralmente equipara-se à função excretora renal; ocorre anemia quando o “clearance” de crea- tinina é < 45mL/min. A produção diminuída de eri- tropoietina, resultante de EPO reduzida é expres- sa como reticulocitopenia periférica e resposta medular subnormal (ausência de hiperplasia eritrói- de para o grau de anemia). As lesões renais primá- rias da região glomerular (por exemplo, amiloido- se, nefropatia diabética) geralmente resultam em anemia mais grave, devido a seu grau de insufi- O termo anemia da insuficiência renal refere- se apenas ao mecanismo hipoeritropoieticonê- mico hipoproliferativo, mas outros mecanismos podem aumentar a gravidade deste distúrbio. Na uremia, é comum a hemólise leve; sua base é incerta, mas está relacionada com a retenção dos “debris metabólicos da uremia” que, de alguma forma, lesam as hemácias. Menos comum, po- rém, mais facilmente reconhecível, é a anemia associada à fragmentação de hemácias (anemia hemolítica traumática), que ocorre quando o endotélio renal vascular é lesado (por exemplo, na hipertensão maligna, poliarterite nodosa ou necrose cortical aguda). A hemólise traumática pode ser reconhecida no esfregaço de sangue pe- riférico pela fragmentação de hemácias e geral- mente com trombocitopenia associada. Em crian- ças, esta pode ser uma doença aguda, geralmente fatal e chamada de síndrome hemoliticourêmica (ver PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA TROMBÓTICA - O tratamento é dirigido para a doença renal de base. Caso se restabeleça a função renal adequada, corrige-se a anemia. Em pacientes em diálise a lon- go prazo, ocorre eritropoiese aumentada, mas esta raramente reverte-se ao normal. A EPO humana Merck_11a.p65 850 recombinante, iniciando-se com 50 a 100U/kg IV ou s.c. 3 vezes por semana é o tratamento de esco- lha. Devem ser administrados suplementos de Fe para se atingir uma resposta adequada à EPO. Vir- tualmente, todos os valores eritrocitários aumenta- rão até o normal, ou quase, em 8 a 12 semanas. A manutenção em doses reduzidas (cerca de metade da As transfusões raramente são indicadas, exceto quando se desenvolvem sinais e sintomas cardio- pulmonares. ANEMIA DA DEPLEÇÃO PROTEICA Os achados laboratoriais e clínicos imitam aque- les dos estados hipometabólicos e da hipoeritro- poietinemia. O mecanismo foi relacionado com o hipometabolismo geral. O papel exato da proteína na hematopoiese não é claro. Anemia aplástica (Anemia hipoplástica) É a anemia resultante da perda de precursores eri- tróides devido a defeito no “pool” de células- tronco ou a lesão ao microambiente que man- tém a medula, e quase sempre com valores de O termo anemia aplástica, implica comumente em pan-hipoplasia da medula com leucopenia e trombocitopenia associadas. Esta confusão na no- menclatura levou ao termo aplasia pura de hemá- cias, que define a redução acentuada e seletiva ou a ausência dos precursores eritróides. Embora am- bos os distúrbios sejam incomuns, a anemia aplás- tica é mais comum. Etiologia e patogênese Cerca de metade dos casos de anemia aplástica verdadeira (mais comum em adolescentes e adultos jovens) é idiopática. As causas reconhecidas são os agentes químicos (por exemplo, benzeno, arsênico inorgânico), radiação e drogas (por exemplo, antineo- plásicos, antibióticos, drogas antiinflamatórias não esteróides [DAINE], anticonvulsivantes). O mecanis- mo é desconhecido, mas a base parece ser uma hiper- sensibilidade seletiva (talvez genética). Uma forma muito rara de anemia aplástica, anemia de Fanconi (um tipo de anemia aplástica familiar com alteração óssea, microcefalia, hipogonadismo e pigmentação marrom da pele), ocorre em crianças com cromos- somos anormais. Portanto, não é feito um diagnósti- co específico até sobrevir alguma doença. Tais doen- ças (especialmente infecções agudas ou distúrbios in- flamatórios) podem resultar em citopenias periféri- cas. Com o desaparecimento do evento causal, os valores periféricos retornam ao normal, independen- A aplasia pura de hemácias implica em um me- canismo que, seletivamente, destrói os precursores eritróides. A eritroblastopenia aguda é um desapa- recimento reversível breve de precursores eritrói- des na medula, durante uma variedade de doenças virais agudas, especialmente em crianças. A infec- ção por parvovírus humano parece ser a causa mais comum desse evento. Esta pode ser reconhecida for- tuitamente, uma vez que a anemia tem uma dura- ção maior que a infecção aguda. A aplasia crônica de hemácias tem sido associada a distúrbios hemo- líticos (eritroblastopenia aguda), timomas e lesão imunológica e menos freqüentemente a drogas (por exemplo, tranqüilizantes, anticonvulsivantes), toxinas (fosfatos orgânicos), deficiência de riboflavina e leu- cemia linfocítica crônica. Uma forma congênita rara, a síndrome de Blackfan-Diamond, que se pensa- va originalmente manifestar-se na infância, tem sido diagnosticada na idade adulta. A presença de anor- malidades ósseas dos polegares ou dedos e baixa estatura sugerem o diagnóstico. Sintomas, sinais e achados laboratoriais Apesar do início daanemia aplástica ser geral- mente insidioso, em geral, ocorrendo durante se- manas ou meses após a exposição a uma toxina, ocasionalmente é explosivo. Os sinais variam com a gravidade da pancitopenia. Os sintomas gerais da anemia usualmente são graves. A palidez cérea Os casos crônicos podem mostrar considerável pig- Pode ocorrer trombocitopenia grave, com san- gramento das membranas mucosas e da pele. São freqüentes as hemorragias do fundo de olho. A agra- nulocitose, com infecções potencialmente fatais, é comum. Não há esplenomegalia, a não ser que in- As hemácias são normocrômicas e normocíti- A contagem de leucócitos £ 1.500/µL3 é comum, As plaquetas, em geral, estão acentuadamente re- duzidas. Os reticulócitos estão diminuídos ou au- sentes, mesmo quando há hemólise coexistente. O aspirado de medula óssea é acelular. O Fe sérico Os sintomas da aplasia pura de hemácias são geralmente mais leves e relativos ao grau da ane- mia ou ao distúrbio de base. A celularidade e a maturação da medula podem ser normais, exceto pela ausência completa de precursores eritróides. Merck_11a.p65 851 CAPÍTULO 127 – ANEMIAS / 851 Tratamento A globulina antitimocítica (ATG) eqüina, em dose de 15mg/kg diluída em 500mL de solução salina e infundida IV durante 4 a 6h, por 10 dias consecutivos, tem produzido respostas em cerca de 60% dos pacientes; ela se tornou o tratamento de escolha para pacientes idosos ou aqueles sem um doador compatível. Como a ATG é um pro- duto biológico, podem ocorrer reações alérgicas e doença do soro; todos os pacientes necessitam de teste cutâneo (para identificar alergia a soro eqüino) e corticosteróides concomitantes (pred- nisona 40mg/m2 ao dia VO iniciando no 7… dia, por 10 dias ou até cederem os sintomas). A ci- closporina (5 a 10mg/kg ao dia VO) é tão eficaz quanto a ATG e tem produzido uma resposta em cerca de 50% onde a ATG falhou, sugerindo que seu mecanismo de ação pode ser diferente. A combinação de ciclosporina e ATG também é eficaz. Atualmente, a eficácia desses agentes li- mitou o transplante aos casos muito graves ou que não obtiveram resposta. Os pacientes não responsivos ao tratamento com ATG ou ciclos- porina podem responder ao tratamento com cito- cinas (EPO, fator estimulante de colônia de gra- nulócitos ou fator estimulante de colônia de granu- O transplante de medula óssea de um gêmeo idêntico ou parente HLA-compatível é um trata- mento comprovado da anemia aplástica, particu- larmente naqueles < 30 anos de idade. No diag- nóstico, devem-se avaliar os irmãos quanto à com- patibilidade dos antígenos linfocíticos humanos (HLA). Como as transfusões sangüíneas repre- sentam um risco para um transplante satisfatório subseqüente, os produtos sangüíneos devem ser A aplasia pura de hemácias tem sido satisfa- toriamente tratada com imunossupressores (pred- nisona, ciclosporina e ciclosfosfamida), especial- mente quando uma base imunológica está impli- cada. Já que os pacientes com aplasia pura de he- mácias, associada a timoma, melhoram após timectomia, deve-se pesquisar a presença de tal le- são através de tomografia computadorizada (TC), devendo-se considerar a cirurgia. Anemia mielotísica É a anemia causada por infiltração e substituição do espaço medular normal por células anormais Normocromia, anisocitose, poiquilocitose e a presença de hemácias nucleadas no esfregaço são as marcas registradas da anemia mielotísica; tam- bém se observam células mielóides imaturas. Es- tes achados ocorrem quando existe substituição da medula por neoplasias infiltrativas, doenças granulomatosas (lipídeos), doenças do armazena- Os termos descritivos utilizados nesta anemia podem causar confusão. Ametaplasia mielóide re- fere-se à hematopoiese extramedular no fígado, baço ou linfonodos, que pode acompanhar a mie- lotísica de qualquer causa. Amielofibrose, substi- tuição da medula por faixas de tecido fibroso, pode ser idiopática ou secundária. Um termo antigo, metaplasia mielóide agnogênica, indica mielofi- brose primária com ou sem hematopoiese extra- medular. Em alguns casos, a mielosclerose (nova formação óssea) associa-se à mielofibrose. Etiologia e patogênese Existe uma hipótese de que esta forma de anemia é a seqüela lógica de uma quantidade diminuída de tecido hematopoiético funcionante. Outros fatores considerados, mas não comprovados, incluem um defeito metabólico relacionado com a doença de base A causa mais comum é a metástase para a me- dula óssea oriunda de tumores primários (mais freqüentemente da mama, ou próstata, com me- nos freqüência, rins, pulmões, supra-renais ou ti- reóide). Nos distúrbios mieloproliferativos (por exemplo, estágio final ou de exaustão da policite- mia vera, leucemia mielocítica crônica, mielofi- brose) pode-se observar anemia mielotísica Em todas elas, pode-se observar fibrose medular, mas a mielofibrose verdadeira é um defeito de célu- la-tronco em que a fibrose é reativa a outros eventos. Em crianças, uma causa rara é a doença de Albers-Schönberg. Sintomas e sinais Em casos graves, podem estar presentes sinto- mas da anemia e da doença de base. A esplenome- galia pode ser maciça e associada à hepatomega- lia. A pressão da esplenomegalia pode estar apre- sentando sintomas, particularmente em pacientes com mielofibrose ou doenças do armazenamento. A substituição da medula por tumores malignos rara- mente se associa a aumento de volume de um ór- gão, e a hematopoiese é modesta. Essa doença metastática quase sempre é sugerida por leucoeri- troblastose no sangue periférico. Achados laboratoriais A anemia, em geral, moderadamente grave, é caracteristicamente normocítica, mas pode ser levemente macrocítica. As medidas da eritropoie- Merck_11a.p65 852 se apresentam valores normais ou aumentados, em alguns casos. O ciclo vital das hemácias ge- ralmente está reduzido. As alterações na morfo- logia eritrocitária podem revelar extrema varia- ção de tamanho e forma; no sangue periférico, também são freqüentes as hemácias nucleadas (na maioria normoblastos) e leucócitos imatu- ros. O termo leucoeritroblástico aplica-se a este padrão celular, que resulta da ruptura dos sinu- sóides medulares e liberação de células imaturas ou de hematopoiese extramedular. A policroma- tofilia e a reticulocitose estão quase sempre pre- sentes. A reticulocitose, que pode ser causada pela liberação prematura de reticulócitos da medula ou de sítios extramedulares, não é neces- sariamente um índice de regeneração sangüínea aumentada. A contagem de leucócitos pode ser normal, reduzida ou aumentada. A contagem de plaquetas geralmente é baixa, podendo-se obser- Os estudos cinéticos com Fe marcado podem indicar atividade hematopoiética no baço e no fí- gado. A medula pode ser difícil de ser obtida atra- vés de aspiração; os achados variam de acordo com a doença de base. A biópsia de medula, com o uso de trépanos, geralmente é necessária para o estabe- Os raios X revelam lesões osseiformes (mielos- clerose) características de mielofibrose de longa duração ou outras alterações ósseas (ou seja, le- sões líticas ou osteoblásticas de uma neoplasia), sugerindo a causa da anemia. Tratamento O distúrbio de base deve ser tratado. Nos ca- sos idiopáticos, o tratamento é de suporte. Indi- cam-se transfusões, se a anemia produzir sinto- mas cardiovasculares. Na mielofibrose primária, a EPO ou os androgênios e os corticosteróides foram utilizados como tentativa de aumentar a produção de hemácias ou de diminuir a hemóli- se; observaram-se apenas respostas modestas. A hidroxiuréia (500mg ao dia ou em dias alterna- dos) diminui o tamanho do baço e aumenta os valores eritrocitários em muitos pacientes, mas a resposta requer 6 a 12 meses de tratamento. Mielodisplasia A anemia é comumente uma característica proe- minente da mielodisplasia (ver Cap. 138). Ela é nor- mocrômica-normocítica e associa-se a um menor grau de atividade eritróide na medula, a alterações megaloblastóides e displásicas e, algumas vezes, a números aumentados de sideroblastos anelados, como observado anteriormente. Com freqüência, a anemia sintomática pode ser tratada com terapia de EPO. É particularmente bem-sucedida em pacien- tes cujos níveis de EPO sérica são menores do que o esperado para o grau de anemia. Uma vez que a eri- tropoiese defeituosa está presente e a anemia não é causada por diminuição da secreção de EPO, são necessárias doses farmacológicas; cerca de 50% de pacientes respondem, eliminando assim a necessi- dade de transfusões. ANEMIA MACROCÍTICA NÃO MEGALOBLÁSTICA A forma não megaloblástica da anemia macrocíti- ca (ou seja, VCM > 95fL/célula) é heterogênea, na qual as alterações macrocíticas periféricas não estão associadas com as características laboratoriais, bio- A anemia macrocítica não megaloblástica ocorre em vários estados clínicos, nem todos conhecidos. A macrocitose com excesso de membrana eritrocitária ocorre em pacientes com doença hepática crônica, Como a modelagem da membrana eritrocitária ocor- re no baço, após liberação de células da medula, as hemácias podem estar levemente macrocíticas após esplenectomia, embora essas alterações não estejam associadas com a anemia. A ingestão crônica de ál- cool tem-se associado com os índices macrocíticos essas alterações não são causadas por deficiência de ácido fólico ou outro mecanismo metabólico identi- ficável. Há macrocitose leve também na anemia aplástica (ver anteriormente), especialmente quando ocorre a recuperação. Em cada uma dessas circuns- tâncias, a anemia relaciona-se aos distintos mecanis- mos da macrocitose, e a medula não se encontra me- galoblástica. Uma evidência adicional para a base da macrocitose é a ausência de macrovalócitos típicos no esfregaço periférico e o aumento da RDW, típico Finalmente, as alterações macrocíticas são comuns na mielodisplasia, na qual a heterogeneidade celular é enfatizada por RDW elevada e anisocitose acentua- da. A medula óssea contém precursores eritróides megaloblastóides (também comuns na doença hepá- tica avançada), o que denota padrões de cromatina nuclear densos e grosseiros que diferem das altera- ções da anemia megaloblástica típica.

ANEMIAS MACROCÍTICAS MEGALOBLÁSTICAS Os estados megaloblásticos resultam de uma síntese defeituosa de DNA. A síntese de RNA

Merck_11a.p65 853 CAPÍTULO 127 – ANEMIAS / 853 continua, resultando em aumento da massa cito- plasmática e maturação. As hemácias macrova- locíticas entram na circulação e todas as células apresentam dispoiese, na qual a maturidade cito- plasmática é maior que a maturidade nuclear, produzindo megaloblastos na medula. A dispoiese aumenta a morte celular intramedular (eritropoie- se ineficaz) com resultantes hiperbilirrubinemia Como a dispoiese afeta todas as linhagens ce- lulares, podem ocorrer leucopenia e trombocito- penia com a anemia, embora geralmente tardias em seu desenvolvimento. Outra característica tí- pica do estado megaloblástico é a reticulocito- penia decorrente da eritropoiese. A hipersegmen- tação dos leucócitos polimorfonucleares é um achado padrão dos estados megaloblásticos; o mecanismo de sua produção é desconhecido. Além do reconhecimento morfológico das alterações megaloblásticas, o teste de supressão de desoxiuri- dina pode demonstrar a síntese defeituosa de DNA Os mecanismos que causam os estados megalo- blásticos, na maioria das vezes, incluem deficiên- cia ou utilização defeituosa da vitamina B ou de 12 ácido fólico; drogas citotóxicas (geralmente anti- neoplásicas ou imunossupressoras), que interferem na síntese de DNA, e uma forma neoplásica autô- noma rara, a síndrome de Di Guglielmo, conside- rada como uma mielodisplasia que se converte em uma forma de leucemia mielóide aguda. A identi- ficação da etiologia e dos mecanismos fisiopatoló- gicos das anemias megaloblásticas é crucial.

Anemia causada por deficiência de vitamina B 12 A molécula da vitamina B consiste do nucleo- 12 tídeo 5,6-dimetilbenzimidazol ligado em ângulos retos a quatro anéis de pirrol com um átomo de cobalto (núcleo corrina). Na natureza ocorrem di- versas cobalaminas (compostos da vitamina B ), 12 que variam apenas no ligante unido ao átomo de cobalto (ver TABELAS 1.2 e 1.3 para as fontes e Ametilcobalamina(MeCbl)eadenosilcobalamina (AdoCbl), coenzimas fisiológicas da cobalamina, de- sempenham os papéis químicos da B . A MeCbl age 12 no metabolismo do ácido nucléico sendo o co-fator envolvido na síntese defeituosa do DNA. A AdoCbl serve como um sistema varredor para o catabolismo de aminoácidos alifáticos, membranas lipídicas e pre- cursores do propionato; ela pode ser o co-fator envol- A vitamina B está disponível na carne e alimen- 12 tos protéicos animais. Sua absorção é complexa;

ocorre no íleo teminal e requer umfator intrínseco, secreção das células parietais da mucosa gástrica, para o transporte através da mucosa intestinal. A vi- tamina B alimentar liga-se a proteínas ligantes 12 (ligantes R) na saliva, os quais protegem a vitamina B no amiente ácido do estômago. Quando o com- 12 plexo B (ligantes R-B ) entra no intestino delga- 12 12 do, é clivado pelas enzimas pancreáticas e a vitami- 12 A vitamina B está presente no plasma com 12 MeCbl, 5′-desoxiAdoCbl e hidroxicobalamina, li- gadas a proteínas específicas, ranscobalaminas I e II. A transcobalamina I é uma forma de armazena-

TABELA 127.5 – CAUSAS DE DEFICIÊNCIA DE VITAMINA B * 12 Causa Fonte Dieta inadequada

Absorção inadequada Utilização inadequada Necessidade aumentada

Excreção aumentada Alimentação vegetariana, amamentação de bebês por mães vegetarianas, alcoo- lismo crônico (raro), die- tas da moda Falta de fator intrínseco (ane- mia perniciosa, destruição da mucosa gástrica, endo- crinopatia), inibição do fator intrínseco, distúrbios do intestino delgado (doen- ça celíaca, espru, neopla- sia, drogas, malabsorção de vitamina B ), compe- 12 tição pela vitamina B 12 (tênia de peixe, síndrome da alça cega) Antagonistas, deficiências enzimáticas, doença orgâ- nica (fígado, rim, neopla- sia, desnutrição), anorma- lidade da proteína de trans- porte Hipertireoidismo, lactância, infestação parasitária, -talassemia Ligação inadequada no soro, doença hepática, doença renal Adaptado a partir de Herbert VD, Colman N: “Folic acid and vitamin B ”, inModern Nutrition in Health and Disease, 12 7ª ed., editado por ME Shils e VR Young. Philadelphia, Lea & Febiger, 1988, pp. 388-416.

Merck_11a.p65 854 mento, ao passo qe a transcobalamina II é aproteí- na fisiológica de transporte de B . A concentração 12 plasmática de vitamina B é normalmente de 200 12 a 750pg/mL (150 a 550pmol/L), o que representa apenas cerca de 0,1% do conteúdo corpóreo total de B , a maior parte no fígado. A excreção ocorre 12 principalmente pela bile e, em menor extensão, pelos rins. A perda diária total é de 2 a 5µg; ocorre Devido à lenta taxa de utilização e às reservas consideráveis de vitamina B , a deficiência (uma 12 queda nas reservas teciduais < 0,1mg, nível sérico < 150pg/mL [< 110pmol/L]), geralmente leva de meses a anos para aparecer. As reservas de B , no 12 fígado, normalmente, são suficientes para manter as necessidades fisiológicas durante 3 a 5 anos na ausência de fator intrínseco e, por um período de vários meses a 1 ano, na ausência da capacidade total de reabsorção êntero-hepática. Entretanto, quando as reservas hepáticas podem estar limita- das e a demanda da taxa de crescimento é alta, al- terações hematológicas e neurológicas são passí- veis de ocorrer rapidamente (por exemplo, na ama- mentação em mães vegetarianas). Etiologia e fisiopatologia A absorção diminuída de B é o principal meca- 12 nismo fisiopatológico e pode ser causada por um den- A anemia causada por deficiência de vitamina B 12 é, freqüentemente, utilizada como sinônimo de ane- mia perniciosa. Classicamente, o termo anemia per- niciosa define a deficiência de B causada por perda 12 23). A competição pela disponibilidade de B e cli- 12 vagem de fator intrínseco pode ocorrer na síndrome da alça cega (devido à utilização bacteriana de B ) 12 ou na infestação por tênia do peixe. Os sítios absortivos podem estar congenitamente ausentes ou destruídos por enterite regional inflamatória ou ressecção cirúr- gica.Ascausasmenoscomunsdedeficiênciadeabsor- ção de B incluem pancreatite crônica, síndromes de 12 malabsorção, certas drogas (por exemplo, drogas orais de quelantes do cálcio, ácido aminossalicílico, bigua- nidas), ingestão inadequada de B (geralmente em 12 vegetarianos) e, muito raramente, aumento do meta- bolismo da B no hipertireoidismo de longa dura- 12 ção. Uma causa muito comum de deficiência de B , 12 na velhice, é a absorção inadequada de alimentos li- gados à B na ausência de um dos mecanismos ante- 12 riores; a B é absorvida, mas a liberação de alimen- 12 tos ligados à B é defeituosa. As alterações degene- 12 rativas no sistema nervoso são referidas comodoen- ?a sistêmica combinada. As alterações degenerati- vas na substância branca cerebral e nervos periféri- cos, envolvendo axônios e bainhas mielínicas, geral- mente precedem as alterações degenerativas nas co- lunas posteriores e trato corticospinhal. Os neurônios corticais também podem degenerar-se, mas as altera- ções neuronais são em menor número em compara- ção com aquelas dos tratos mielínicos. Ocasionalmen- te, os nervos ópticos estão envolvidos. Sintomas e sinais Geralmente, a anemia desenvolve-se insidiosa e progressivamente, quando se esgotam as grandes reservas hepáticas de B . Ela é geralmente mais 12 profunda do que o indicado pelos sintomas, já que sua evolução lenta pode suscitar uma adaptação fi- siológica. Ocasionalmente, observam-se espleno- megalia e hepatomegalia. Diversas manifestações gastrointestinais podem estar presentes, incluindo anorexia, constipação intermitente, diarréia e dor A glossite, geralmente descrita como queimação da língua, pode ser um sintoma inicial. É comum uma perda de peso considerável. Entre os sinais raros, pode- se observar febre de origem desconhecida, que res- 12 O envolvimento neurológico pode estar presen- te, mesmo na ausência de anemia. Isto é particular- mente verdadeiro em pacientes > 60 anos. O en- volvimento mais comum é o de nervos periféricos, seguido da medula espinhal. Os sintomas neuroló- gicos ocasionalmente precedem as anormalidades hematológicas (ou ocorrem na sua ausência, parti- Nos estágios iniciais, a perda periférica da sen- sação vibratória e sentido de posição das extremi- dades acompanha-se de fraqueza e perda de refle- xo de leves a moderadas. Nos estágios finais, sur- gem espasticidade, respostas de Babinski, perda mais grave da sensação proprioceptiva e vibratória nas extremidades inferiores e ataxia. As sensações tátil, álgica e de temperatura estão incomumente prejudicadas. As extremidades superiores são en- volvidas posteriormente e com menos consistên- cia que as inferiores. Alguns pacientes também apresentam irritabilidade e leve depressão. Pode ocorrer cegueira às cores azul-amarelada. Em ca- sos avançados, podem ocorrer paranóia (loucura megaloblástica), delírio, confusão, ataxia espásti- ca e, às vezes, hipotensão postural.

Diagnóstico e achados laboratoriais A doença sistêmica combinada deve ser diferen- ciada das lesões medulares compressivas e da es- clerose múltipla. O diagnóstico precoce é impor- tante, já que os defeitos neurológicos ficam irre- A anemia é macrocítica, com VCM > 100fL. O esfregaço mostra macrovalocitose, aniso e poiqui-

Merck_11a.p65 855 CAPÍTULO 127 – ANEMIAS / 855 locitose. Conforme esperado, a RDW é alta. São comuns os corpúsculos de Howell-Jolly (fragmen- tos residuais do núcleo). A não ser que o paciente seja tratado, haverá reticulocitopenia. A hiperseg- mentação dos leucócitos granulares é um dos acha- dos mais precoces; a neutropenia desenvolve-se mais tardiamente. A trombocitopenia está presente em cerca de metade dos casos graves e as plaque- tas geralmente apresentam tamanho e forma bizar- ros. A medula óssea mostra hiperplasia eritróide e alterações megaloblásticas. A bilirrubina sérica in- direta pode estar elevada devido à eritropoiese ine- ficaz e sobrevida reduzida das hemácias. A desi- drogenase láctica (DHL) comumente é muito ele- vada, o que indica hematopoiese significativamen- te ineficaz e hemólise aumentada. Geralmente, ocorre aumento da ferritina sérica (> 300ng/mL), O ensaio de vitamina B é o método mais co- 12 mumente utilizado para estabelecer a deficiência Embora ocorram valores falsos-negativos, em ge- ral, níveis < 150pg/mL (< 110pmol/L) são indica- ções confiáveis de deficiência de B . Geralmente, 12 a anemia ou a deficiência neurológica é evidente com níveis de B < 120pg/mL (< 90pmol/L). Em casos 12 limítrofes (150 a 250pg/mL [110 a 180pmol/L], e quando o julgamento clínico sugere a presença de deficiência de B , outros testes podem suplemen- 12 tar o ensaio de B . A deficiência tecidual de B 12 12 resulta em acidúria metilmalônica (e propiônica), assim, estas medidas na urina e/ou soro constituem um teste muito sensível da deficiência de B . O 12 ensaio do ácido metilmalônico sérico tornou-se o padrão ouro para o diagnóstico de casos suspeitos de valores falsos-negativos potenciais, particular- mente em idosos, nos quais 5 a 10% dos pacientes apresentam valores normais de vitamina B séri- 12 12 Um ensaio menos comum é a medida do conteúdo de transcobalamina II-B , que identifica um equi- 12 líbrio negativo de B quando a transcobalamina II- 12 12 Após estabelecida a deficiência de B , deve-se 12 Podem-se identificar auto-anticorpos contra as célu- las gástricas parietais em 80 a 90% dos pacientes com anemia perniciosa. Os anticorpos contra o fator intrínsecosão os mais importantes para o diagnósti- co, os quais podem ser encontrados no soro da maio- ria dos pacientes com anemia perniciosa. O ensaio do anticorpo contra o fator intrínseco é simples, mas deve ser feito quando o paciente não recebeu B nos cinco 12 dias precedentes. Na maioria dos pacientes com ane- mia perniciosa está presente a acloridria. A análise gástrica mostra um pequeno volume de secreções gástricas (aquilia gástrica) com pH > 6,5; a acloridria é confirmada quando o pH se eleva entre 6,8 e 7,2 após a administração de histamina. A ausência de se- creção defator intrínsecoé a base da anemia perni- ciosa típica; o fator intrínseco deve ser pesquisado nas secreções gástricas colhidas independentemente do pH, já que pode ocorrer discordância entre a se- O teste de Schilling mede a absorção de B 12 radioativa com e sem fator intrínseco. Ele é parti- cularmente útil para o estabelecimento do diagnós- tico em pacientes que foram tratados e estão em remissão clínica, e nos quais a validez do diagnós- tico é duvidosa. O teste é realizado com a adminis- tração por via oral de B radiomarcada, seguida, 12 após 1 a 6h, de uma dose parenteral “flushing” (1.000µg) de B para evitar o armazenamento he- 12 pático de B radioativa; a porcentagem de mate- 12 rial radiomarcado encontrado na coleta da urina de 24h é então medida (normalmente > 9% da dose administrada). A excreção urinária diminuída (< 5% se a função renal estiver normal) dá suporte ao diag- nóstico de absorção diminuída de vitamina B . Este 12 teste (Schilling I), pode ser repetido (Schilling II), utilizando-se cobalto radiomarcado ligado ao fator intrínseco suíno. A correção da excreção reduzida observada no Schilling I dá suporte ao diagnóstico de ausência de fator intrínseco como mecanismo fisiopatológico para a B baixa. A não correção da 12 excreção sugere um mecanismo de malabsorção GI (por exemplo, espru). O Schilling III pode ser rea- lizado após um esquema de 2 semanas de um anti- biótico por via oral. Como o teste faz com que haja repleção de B , ele deve ser realizado após o tér- 12 mino de todos os estudos e ensaios terapêuticos pla- nejados. Uma vez que o teste de Schilling não mede a absorção do alimento ligado à B , ele não detec- 12 Devido à incidência aumentada de câncer gás- trico em pacientes com anemia perniciosa, aconse- lha-se a realização de raios X do trato GI no diag- nóstico. Estes podem revelar também outras cau- sas de anemia megaloblástica (por exemplo, diver- tículos intestinais ou alças cegas, ou padrões anor- Devem-se realizar radiografias subseqüentes, quan- do os achados clínicos (ou seja, sintomas, teste positivo para sangue oculto nas fezes, etc.) sugeri- rem uma alteração no estado do estômago; não é completamente claro o papel da endoscopia ou dos raios X periódicos. Tratamento A quantidade de B retida pelo organismo é pro- 12 porcional à quantidade administrada. O cálculo da quantidade terapêutica específica de B necessária 12 Merck_11a.p65 856 é difícil, uma vez que a repleção deve incluir a res- tauração das reservas hepáticas (normalmente de 3.000 a 10.000µg), período no qual a retenção de B 12 declina. Em geral, administram-se 1.000µg de vita- mina B IM 2 a 4 vezes por semana até serem corri- 12 gidas as alterações hematológicas, e então é admi- nistrada mensalmente. De forma alternativa, (me- nos comumente), a B por via oral pode ser admi- 12 nistrada em grandes doses (0,5 a 2mg ao dia). Ape- sar da correção hematológica ocorrer geralmente em 6 semanas, a melhora das alterações neurológicas pode levar até 18 meses. A administração de ácido fólico (ao invés de B ) é contra-indicada em um pa- 12 ciente com depressão de B , uma vez que pode resul- 12 tar em déficit neurológico fulminante. A terapia com Fe por via oral é realizada, caso se diagnostique defi- ciência de Fe por ausência de Fe corável na medula óssea, ou outros parâmetros (por exemplo, ferritina sérica < 200ng/mL), antes do tratamento com B . A 12 terapia de manutenção com B deve continuar du- 12 rante toda a vida, a não ser que o mecanismo fisio- patológico de sua deficiência seja corrigido. DEPENDÊNCIA DE VITAMINA B 12 Foram relatados vários distúrbios congênitos específicos do metabolismo dependente de vitami- na B causando anemia megaloblástica. Em cada 12, um deles há um defeito na captação celular do pre- cursor da vitamina; na conversão da vitamina na forma de coenzima; ou na interação entre coenzi- ma e apoenzima. O metabolismo do ácido metil- malônico geralmente está afetado, com grandes quantidades excretadas na urina, e os pacientes (ge- ralmente lactentes) se apresentam com uma acido- se metabólica grave sem explicação. Estes distúr- bios, em geral, respondem a doses maciças de B 12 (1.000µg ao dia IM). Anemia causada por deficiência de folato Muitas plantas e tecidos animais contêm ácido fólico (ácido pteroilglutâmico, folacina) como metil ou formilpoliglutamatos reduzidos (ver TABELAS Na forma tetraidro, os folatos atuam como coen- zimas para processos onde há transferência de uma unidade de carbono (por exemplo, na biossíntese de nucleotídeo purínico e pirimidínico), nas con- versões de aminoácidos (por exemplo, histidina em ácido glutâmico através do ácido formiminoglutâ- Nas células epiteliais, os poliglutamatos alimentares são reduzidos a diidro e tetraidrofolatos. Eles ligam- CAPÍTULO 127 – ANEMIAS / 857 se a proteínas e são transportados como metilte- traidrofolato. Os níveis séricos variam de 4 a 21ng/mL (9 a 48nmol) e refletem intimamente o consumo die- tético. O folato eritrocitário (normal de 225 a 640ng/mL do sangue total [510 a 1.450nmol/L], cor- rigido para o volume celular de 45%) é um melhor indicador do estado do folato tecidual. O folato cor- póreo total é de aproximadamente 70mg, sendo um terço encontrado no fígado. Cerca de 20% do folato ingerido é excretado sem absorção, juntamente com 60 a 90µg ao dia não reabsorvidas da bile. Etiologia e fisiopatologia As causas de falta de folato estão relacionadas O cozimento por tempo prolongado destrói os folatos, abundantes nos alimentos como vegetais folhosos verdes, leveduras, fígado e cogumelos. As reservas do fígado fornecem um suprimento somen- te por 2 a 4 meses na ausência de ingestão. O consu- mo dietético limítrofe de folato é comum. O álcool interfere no seu metabolismo intermediário, na absor- ção intestinal e na recuperação êntero-hepática. As- sim, as pessoas que fazem dietas marginais (como “chá e torradas” e alcoólatras crônicos) são propen- sos a desenvolver anemia macrocítica devido à defi- ciência de folato, assim como aqueles com doença hepática crônica. Como o feto obtém o folato das reservas maternas, as mulheres grávidas são susce- A malabsorção intestinal é uma outra causa No espru tropical, a malabsorção é secundária à atrofia da mucosa intestinal, levando à falta de folato, mesmo doses diminutas geralmente cor- rigirão a anemia e a esteatorréia. A deficiência de folato pode se desenvolver em pacientes sob tratamento prolongado com anticonvulsivantes ou anticoncepcionais orais, devido à absorção diminuída, ou naqueles que estão recebendo an- timetabólitos (metotrexato) e agentes antimicro- bianos (por exemplo, trimetoprim-sulfametoxa- Finalmente, a demanda aumentada de folato ocor- re na gestação e lactação; em pacientes com anemias hemolíticas crônicas ou psoríase naqueles em diálise por tempo prolongado. Diagnóstico As características clínicas primárias são as de anemia. A deficiência de folato é indistinguível da deficiência de B quanto aos achados do es- 12 fregaço periférico e da medula óssea, mas as le- sões neurológicas (observadas na deficiência de B ) não ocorrem. O folato é crítico na formação 12 do sistema nervoso, durante os períodos fetal e Merck_11a.p65 857 TABELA 127.6 – CAUSAS DE DEFICIÊNCIA DE FOLATO* Causa Fonte Ingestão inadequada Absorção inadequada Utilização inadequada Necessidade aumentada Excreção aumentada Dieta sem alimentos frescos ou levemente cozidos; al- coolismo crônico; nutrição parenteral total Síndromes de malabsorção (especialmente, doença celíaca, espru), drogas (fe- nitoína, primidona, bar- bitúricos, ciclosserina, con- traceptivos orais?), ma- labsorção de ácido fólico (congênita, adquirida), sín- drome da alça cega Antagonistas do ácido fóli- co (metotrexato, pirimeta- mina, triantereno, compos- tos de diamidina, trimeto- prim), anticonvulsivantes?, deficiência enzimática (con- gênita, adquirida), defi- ciência de vitamina B , 12 álcool, escorbuto Gravidez, lactação, lactân- cia, neoplasia (principal- mente, linfoproliferativa), hematopoiese aumentada (especialmente, -talas- semia maior), metabolis- mo aumentado Diálise renal (peritoneal ou hemodiálise); dependência de vitamina B ?, doença 12 hepática? * As causas mais comuns são ingestão e absorção inade- Adaptado a partir de Herbert, VD, Colman, N: “Folic acid and vitamin B ”, in Modern Nutrition in Health and 12 Disease, 7ª ed. editado por ME Shils e VR Young. Philadel- phia, Lea & Febiger, 1988, pp. 388-416. neonatal. Ocorrem defeitos do tubo neural, com graves deficiências neurológicas, quando não há Outro sintoma neurológico incomum (síndrome das pernas inquietas da gravidez) também tem sido relacionado à deficiência de folato. Os prin- cipais estudos laboratoriais que diferenciam a deficiência de folato de outras formas de anemia megaloblástica revelam a depleção mensurável de folato. Os níveis séricos de ácido fólico < 4ng/mL (< 9nmol/L) sugerem deficiência; níveis baixos de folato eritrocitário (normal de 225 a 600ng/mL [510 a 1.360nmol/L]) identificam deficiência te- cidual. (A variação do normal depende do método laboratorial utilizado.) Ambos os ensaios sofrem Portanto, a medida da homocisteína sérica provê a melhor evidência da deficiência tecidual. Entre- tanto, como a B utiliza a mesma via, tanto o 12 ácido metilmalônico como a homocisteína devem ser medidos. O nível normal de ácido metilma- lônico com um nível elevado de homocisteína confirma o diagnóstico de deficiência de folato. Tratamento Administra-se ácido fólico na dose de 1mg ao dia VO para reabastecer os tecidos. Mais ou menos 50µg ao dia de folato são necessárias, sendo 2 a 3 vezes mais na gravidez e na infância. (PRECAUÇÃO – Na anemia megaloblástica, é importante descartar a deficiência de vitamina B , antes do tratamento com 12 ácido fólico, que poderia melhorar a anemia, mas permitiria a progressão das lesões neurológicas as- sociadas.) Em mulheres grávidas, especialmente aque- las com gravidez anterior associada ao feto ou bebê com defeito do tubo neural, a dose recomendada é 5mg ao dia. Anemia causada por deficiência de vitamina C A deficiência de vitamina C (ácido ascórbico) (ver também Cap. 3) é geralmente associada à ane- mia hipocrômica, mas pode ser normocítica ou, ocasionalmente, microcítica (com sangramento crô- nico). A deficiência ocasional de vitamina C está associada à deficiência de ácido fólico, a correção necessitará de vitamina C (500mg ao dia) e de áci- do fólico (ver anteriormente). ANEMIAS CAUSADAS POR HEMÓLISE EXCESSIVA No final de seu ciclo de vida normal (ao redor de 120 dias), as hemácias são removidas pelos com- ponentes do sistema fagocitário mononuclear, prin- cipalmente no baço, onde ocorre o catabolismo da Hb. A característica essencial da hemólise é a di- minuição do ciclo vital das hemácias; ocorre ane- mia hemolítica quando a produção da medula ós- sea não consegue mais compensar a redução da sobrevida das hemácias. Merck_11a.p65 858 Patogênese A maior parte da hemólise ocorre no espaçoex- travascular; ou seja, nas células fagocitárias do baço, fígado e medula óssea. Pode resultar hemóli- se: 1. decorrente de anormalidades intrínsecas dos conteúdos das hemácias (Hb ou enzimas) ou das membranas (permeabilidade, estrutura ou conteú- do lipídico); 2. decorrente de problemas extrínsecos às hemácias (anticorpos séricos, trauma na circula- ção ou agentes infecciosos). O baço geralmente está envolvido; ele reduz a sobrevida das hemácias atra- vés da destruição de hemácias levemente anormais ou de células recobertas por anticorpos quentes. Se o baço estiver com volume aumentado, pode haver Hemácias gravemente anormais ou aquelas recober- tas por anticorpos ou por complemento (C3) frios são destruídas dentro da circulação ou no fígado, que pode (devido ao seu grande fluxo sangüíneo) remo- A hemólise intravascular é incomum; ela re- sulta em hemoglobinúria quando a Hb liberada no plasma excede a capacidade de ligação de Hb (por exemplo, haptoglobina) plasmática. A Hb é reabsor- vida nas células tubulares renais, onde o Fe é con- vertido em hemossiderina, uma parte é assimilada para reutilização e outra atinge a urina quando as células tubulares descamam-se. A identificação de hemossiderinúria em uma amostra de urina fresca fornece clara evidência de hemólise intravascular. Sintomas e sinais As manifestações sistêmicas assemelham-se àque- las de outras anemias. A hemólise pode ser aguda, crônica ou episódica. A crise hemolítica (hemólise grave aguda) é rara e pode ser acompanhada por cala- frios, febre, dor lombar e abdominal, prostração e choque. Em casos graves, a hemólise aumenta (icte- rícia, esplenomegalia e, em certos tipos de hemólise, hemoglobinúria e hemossiderinúria) e a eritropoiese diminui (reticulocitose e medula óssea hiperativa). Nos estados hemolíticos crônicos, a anemia pode ser exa- cerbada por crise aplástica (insuficiência temporária da eritropoiese), geralmente relacionada a uma infec- ção, freqüentemente por parvovírus. Achados laboratoriais A icterícia ocorre quando a conversão da Hb em bilirrubina excede a capacidade hepática de forma- ção de bilirrubina glicuronídeo e de excretá-la na bile (ver também Cap. 38). Assim, há acúmulo de bilirrubina não conjugada (indireta). O catabolis- mo aumentado do pigmento também se manifesta pelo aumento de estercobilina nas fezes e urobili- nogênio na urina. Cálculos de pigmentos biliares freqüentemente complicam a hemólise crônica. Embora a hemólise possa geralmente ser iden- tificada pelos critérios simples descritos, o crité- rio é a medida da sobrevida das hemácias, prefe- rencialmente com um marcador não reutilizável como o cromo radioativo (51Cr). A medida da sobrevida das células radiomarcadas estabelece não somente a hemólise mas também, com a con- tagem de superfície corpórea, podem-se identifi- car os locais de seqüestro das hemácias, forne- Em geral, a meia-vida (de hemácias marcadas com 51Cr) de ‡ 18 dias (normal, 28 a 32 dias) indica hemólise leve, suficiente para que uma medula normalmente responsiva seja capaz de manter os valores normais das hemácias. O ter- mo anemia hemolítica compensada refere-se a uma medula que responde apropriadamente produ- Pode-se prever seqüestro esplênico seletivo, com a esperada correção, após a esplenectomia, quando as contagens de superfície revelam uma relação Outros testes (como o aumento indireto de hiper- bilirrubinemia, do urobilinogênio fecal ou da produ- ção de monóxido de carbono) ou evidências de cor- reção (reticulocitose) dão suporte, mas não estabele- cem a probabilidade de hemólise. Comumente ob- O exame morfológico do sangue periférico pode mostrar evidências de hemólise (por exemplo, frag- mentação, esferócitos) ou eritrofagócitos; estes achados auxiliam o estabelecimento do diagnósti- co e do mecanismo (ou seja, hemólise intravascu- lar). Outros testes para detecção das causas da hemólise incluem eletroforese de Hb, ensaios en- zimáticos de hemácias, fragilidade osmótica, tes- te de antiglobulina direta (teste de Coombs), crioaglutininas e testes de hemólise ácida ou de lise com sacarose. Diagnóstico A classificação comum das anemias hemolíti- cas em intrínsecas e extrínsecas é, às vezes, cli- nicamente difícil de ser aplicada, uma vez que a sobreposição é comum. Uma abordagem seqüen- cial ao diagnóstico diferencial é a consideração da população de risco (ou seja, geográfica, gené- tica, doença de base) para então se proceder à pesquisa dos mecanismos potenciais mais pro- váveis: 1. seqüestro de hemácias resultante de alterações no complexo vascular (ou seja, hiperes- plenismo ou alguma forma de circuito extra- corpóreo, tal como a diálise renal); 2. lesão imu- 3. lesão mecânica à membrana da hemácia (frag- mentação de hemácias); 4. alterações da estrutu- Merck_11a.p65 859 CAPÍTULO 127 – ANEMIAS / 859 ra das hemácias (membranas anormais); 5. anor- malidades metabólicas (enzimopatias); e 6. esta- Embora as evidências morfológicas, sejam impor- tantes no diagnóstico da maioria das anemias, têm valor limitado nas anemias hemolíticas. Os esferóci- tos são a melhor evidência de hemólise ativa de he- mácias, uma vez que são esferóides devido à perda de massa da membrana. Os esferócitos são característi- cas comuns de sangue transfundido ou de anemia hemolítica por anticorpo quente, e, menos comumente, esferocitose congênita. Uma CHCM elevada pode ser a chave da presença de esferócitos. Uma CHCM alta (e VCM) também é observada na anemia hemolítica por anticorpo frio; normaliza-se quando o sangue é aquecido (segurando-se o tubo, ainda que brevemen- te, imediatamente antes da contagem automática). Tratamento O tratamento é individualizado para o mecanis- mo hemolítico específico. A hemoglobinúria e a hemossiderinúria podem necessitar tratamento de reposição de Fe. A esplenectomia é benéfica quan- do o defeito das hemácias está associado a seqües- tro esplênico seletivo. HEMÓLISE CAUSADA POR DEFEITOS EXTRÍNSECOS DAS HEMÁCIAS Não se pode identificar ou implicar a hemólise em uma anormalidade nem como causadora de defeitos extrínsecos nas hemácias; a destruição de hemácias relaciona-se a circunstâncias externas às mesmas. As células do doador são destruídas em uma taxa equivalente à das células autólogas. Anemia causada por hiperatividade reticuloendotelial HIPERESPLENISMO – ESPLENOMEGALIA CONGESTIVA O hiperesplenismo (ver também Cap. 141) é caracterizado por um mecanismo que produz es- plenomegalia com filtração associada com o au- mento da função fagocitária e da filtração de hemácias. Geralmente, com a anemia, ocorrem outras citopenias (leucopenia, trombocitopenia), simplificando o diagnóstico. Apesar do meca- nismo primário ser uma ação mecânica seme- lhante à de uma peneira, tendo como conseqüên- cia o seqüestro de hemácias, o grau de anemia também é constituído por um componente di- lucional resultante da expansão do volume plas- mático associado com esplenomegalia. Em al- gumas condições imunomediadas, o baço pode seqüestrar as hemácias e produzir anticorpos, sobrepondo assim um mecanismo imunológico à congestão.

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