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Hematologia e Oncologia

127 / ANEMIAS ................................................................... 837

Anemias causadas por sangramento .......................... 843

Anemia aguda pós-hemorrágica ......................... 843

Anemia crônica pós-hemorrágica ........................ 844

Anemias causadas por eritropoiese deficiente ............ 844

Anemias microcíticas .......................................... 844

Anemia por deficiência de ferro ................... 846

transporte de ferro ................................... 848

Anemias por utilização de ferro ................... 848

Anemia da doença crônica ........................... 849

Anemias normocrômicas-normocíticas ............... 849

Anemias hipoproliferativas .......................... 849

Anemia aplástica ......................................... 850

Anemia mielotísica ...................................... 851

Mielodisplasia .............................................. 852

Anemia macrocítica não megaloblástica ............. 853

Anemias macrocíticas megaloblásticas ................ 853

Vitamina B ............................................ 853

de folato .................................................. 856

de vitamina C .......................................... 858

Anemias causadas por hemólise excessiva ................. 858

das hemácias .................................................. 859

reticuloendotelial ..................................... 859

imunológicas ........................................... 860

Anemia causada por lesão mecânica ............ 862

das hemácias .................................................. 863

membrana das hemácias .......................... 863

metabolismo das hemácias ...................... 864

de hemoglobina ...................................... 865

Anemia falcifor me .................................... 866

Doença da hemoglobina C ....................... 868

Doença da hemoglobina S-C .................... 868

Doença da hemoglobina E ....................... 868

Talassemias .............................................. 868

128 / SOBRECARGA DE FERRO .......................................... 870

129 / TRANSFUSÃO ................................................................ 873

Coleta do sangue ........................................................... 873

Teste de pré-transfusão .................................................. 873

Produtos sangüíneos ...................................................... 875

Técnica .......................................................................... 876

Complicações ................................................................ 877

Hemaferese terapêutica ................................................. 881

130 / DISTÚRBIOS MIELOPROLIFERATIVOS ........................... 883

Policitemia vera ............................................................. 883

Eritrocitose secundária ............................................ 887

Mielofibrose .................................................................. 887

Trombocitemia primária ................................................. 888

Trombocitopenia secundária ................................... 889

131 / HEMOSTASIA E DISTÚRBIOS DE COAGULAÇÃO .......... 890

Distúrbios hereditários da coagulação ............................ 899

Hemofilia ................................................................ 899

Distúrbios adquiridos da coagulação .............................. 901

doença hepática ................................................. 901

Coagulação intravascular disseminada .................... 901

anticoagulantes circulantes ................................. 904

132 / DISTÚRBIOS TROMBÓTICOS ........................................ 906

133 / DISTÚRBIOS PLAQUETÁRIOS ........................................ 908

Trombocitopenia ............................................................ 908

Disfunção plaquetária ..................................................... 913

134 / DISTÚRBIOS VASCULARES HEMORRÁGICOS ............... 916

Púrpura simples ............................................................. 916

Púrpura senil .................................................................. 916

Telangiectasia hemorrágica hereditária ........................... 916

Púrpura de Henoch-Schönlein ........................................ 917

Púrpura vascular causada por disproteinemias ............... 917

Vasculite leucocitoclástica .............................................. 918

Sensibilização auto-eritrocitária ...................................... 918

135 / LEUCOPENIA E LINFOCITOPENIA ................................. 918

136 / DISTÚRBIOS EOSINOFÍLICOS ........................................ 925

137 / SÍNDROMES HISTIOCÍTICAS ......................................... 928

138 / LEUCEMIAS ................................................................... 931

Leucemia aguda ............................................................ 933

Leucemia crônica ........................................................... 936

Síndrome mielodisplásica .............................................. 940

139 / LINFOMAS .................................................................... 941

Doença de Hodgkin ....................................................... 941

Linfomas não-Hodgkin ................................................... 944

Linfoma de Burkitt .................................................. 948

Micose fungóide ............................................................ 948

140 / DISCRASIAS PLASMOCITÁRIAS ................................... 949

indeter minada ............................................................ 949

Macroglobulinemia ........................................................ 949

Mieloma múltiplo .......................................................... 951

Doenças de cadeia pesada ............................................. 953

141 / DISTÚRBIOS DO BAÇO ............................................. 955

Hiperesplenismo ........................................................ 955

Síndromes esplenomegálicas ..................................... 958

Ruptura esplênica ....................................................... 958

142 / UMA VISÃO GERAL DO CÂNCER ............................. 959

143 / IMUNOLOGIA TUMORAL .......................................... 966

Antígenos tumorais .................................................... 966

Respostas do hospedeiro a tumores ........................... 967

Imunodiagnóstico de tumores .................................... 968

Imunoterapia .............................................................. 969

ASSOCIADOS À AIDS E MALIGNIDADES .............. 981

127 / ANEMIAS São as reduções do número ou conteúdo de hemoglobina das hemácias devido a sangramento, eritropoiese deficiente, hemólise excessiva ou uma combina- ção dessas alterações.

Abrevia?ões Utilizadas neste Capítulo AdoCbl Adenosilcobalamina Hb ag Atograma Ht AHAI Anemia hemolítica auto-imune HCM ATG Globulina antitimocítica (eqüina) HPF CHCM Concentração da hemoglobina corpuscular média HPN C3 Complemento MeCbl EDTA Ácido etilenodiaminotetracético NaCl ELISA Ensaio imunoabsorvente ligado à enzima ? O 2 método imunoenzimático EPO Eritropoietina PO 2 Fe Ferro RDW G6PD Glicose-6-fosfato desidrogenase VCM Hemoglobina Hematócrito Hemoglobina corpuscular média Hemoglobinúria paroxística fria Hemoglobinúria paroxística noturna Metilcobalamina Cloreto de sódio Oxigênio Pressão parcial de oxigênio Amplitude do volume de distribuição (de hemácias) Volume corpuscular médio

O termo anemia tem sido utilizado de maneira incorreta como um diagnóstico; mais adequadamen- te, denota um complexo de sinais e sintomas. O tipo de anemia define seu mecanismo fisiopatológico e sua natureza essencial, permitindo um tratamento apropriado. Não investigar uma anemia leve é um erro grave; sua presença indica um distúrbio de base e sua gravidade fornece poucas informações sobre Os sintomas e sinais da anemia representam respos- tas cardiovasculares e pulmonares compensatórias à gravidade e à duração da hipoxia tecidual. A anemia grave (por exemplo, Hb < 7g/dL) pode estar associada a fraqueza, vertigens, cefaléias, zumbidos, pontos lu- minosos na visão, fadiga fácil, enjôo, irritabilidade e mesmo comportamento estranho. Podem ocorrer ame- norréia, perda da libido, queixas gastrointestinais e, algumas vezes, icterícia e esplenomegalia. Finalmen- Podem ser utilizados padrões diagnósticos ge- rais para facilitar o diagnóstico diferencial (ver TABELA 127.1). A anemia resulta de um ou mais de três mecanismos básicos: sangramento, eri- tropoiese deficiente (produção de hemácias) e hemólise excessiva (destruição de hemácias). A perda de sangue deve ser considerada em primei- ro lugar. Uma vez descartada, somente os dois outros mecanismos precisam ser considerados. Já que a sobrevida das hemácias é de 120 dias, a manutenção de populações estáveis necessita re-

novação diária de 1/120 das células. A total cessa- ção da eritropoiese resulta em um declínio ao re- A eritropoiese deficiente resulta em reticulo- citopenia relativa ou absoluta. Quando os valores de hemácias caem > 10% por semana (ou seja, 500.000 hemácias/µL) sem hemorragia, a hemóli- Uma abordagem conveniente para a maioria das anemias que resultam de eritropoiese deficiente é o Assim, as anemias microcíticas-hipocrômicas (ver Avaliação Laboratorial, adiante) sugerem síntese de- ficiente de heme ou globina (por exemplo, deficiên- cia de ferro [Fe], talassemia e defeitos de síntese relacionados à hemoglobina, anemia da doença crô- nica). Em contraste, anemias normocrômicas-nor- mocíticas sugerem um mecanismo hipoproliferativo ou hipoplásico. Algumas anemias são caracteriza- das por macrócitos (grandes hemácias), que suge- rem um defeito na síntese do DNA. Geralmente, estas anemias são causadas por metabolismo defei- tuoso da vitamina B ou do ácido fólico, ou por 12 uma interferência na síntese de DNA devido a agen- tes quimioterápicos citorredutores. A resposta ade- quada da medula óssea à anemia é evidenciada pela Do mesmo modo, alguns mecanismos pouco comuns de destruição aumentada (por exemplo, seqüestro esplênico, hemólise mediada por anti- corpos, função defeituosa da membrana das he- mácias e hemoglobina anormal) são de grande auxílio no diagnóstico diferencial de anemias Um princípio crítico para o tratamento das ane- mias é administrar tratamento específico,o que implica na necessidade de um diagnóstico especí- fico. A resposta ao tratamento corrobora o diag- nóstico. Embora o tratamento com múltiplas dro- gas (ou seja, ?tratamento ao acaso?) possa forne- cer uma resposta transitória da anemia, tal trata- mento não é justificável, pois apresenta risco de seqüelas sérias. A transfusão de hemácias pro- porciona uma forma de correção instantânea, que deve ser reservada para pacientes com sintomas cardiopulmonares, sinais de sangramento ativo

TABELA 127.1 ? CARACTERÍSTICAS DAS ANEMIAS COMUNS Etiologia ou tipo Altera??es morfol?gicas Caracter?sticas especiais Perda aguda de Normocrômica-normocítica, com policro- Na hemorragia grave pode haver hemácias sangue matofilia; medula hiperplásica nucleadas e desvio à esquerda dos leucócitos; leucocitose e trombocitose Perda crônica de Semelhante à anemia devido à deficiência de ferro; pode apresentar características de perda sangue aguda de sangue, caso tenha havido hemorragia intensa recente sobreposta Deficiência de Microcítica, aniso e poiquilocitose; reticulocito- Podem estar presentes: acloridria, língua careca ferro penia; medula hiperplásica, com hemo- e unhas baqueteadas; ausência de ferro globinização retardada corável na medula; Fe sérico baixo; capacida- de total de ligação de Fe aumentada;ferri- tina sérica baixa; ferritina eritrocitária baixa Deficiência de vi- Macrócitos ovais; anisocitose; reticuloci- Nível sérico de B < 180pg/mL (< 130pmol/L); 12 tamina B topenia; leucócitos hipersegmentados; envolvimento GI e SNC freqüente; teste 12 medula megaloblástica de Schilling positivo, bilirrubina sérica elevada; DHL aumentada; anticorpos para o fator intrínseco no soro (comum), secre- ção ausente do fator intrínseco gástrico Deficiência de Características semelhantes às da deficiên- Folato sérico < 5ng/mL (< 11nmol/L); folato folato cia de vitamina B eritrocitário < 225ng/mL de hemácias 12 (< 510nmol/L); deficiência nutricional e malabsorção (espru, gestação, lactân- cia, alcoolismo) Insuficiência me- Normocrômica-normocítica; reticulocitope- Pode ser idiopática (> 50%) ou secundária dular nia; aspirado de medula geralmente pre- à exposição a drogas tóxicas ou a agentes judicado ou pode mostrar hipoplasia da químicos tóxicos (por exemplo, cloranfenicol, série eritróide ou de todos os elementos quinacrina, hidantoínas, inseticidas)

CAPÍTULO 127 ? ANEMIAS / 839 TABELA 127.1 ? CONTINUAÇÃO Etiologia ou tipo Altera??es morfol?gicas Caracter?sticas especiais

Geralmente hipocrômica, mas dimórfica normocítica e macrocíticam; edula hi- perplásica, com hemoglobinização retar- dada; sideroblastos anelados hiperplasia eritróide da medula Anemia sidero- blástica

Hemólise aguda Hemólise crônica Esferocitose here- ditária pontilhado basófilo (especialmente na intoxicação por chumbo) Micrócitos esferóides; hiperplasia eritróide normoblástica

Hemoglobinúria paroxística no- turna Crio-hemoglobinú- ria paroxística

Anemia falciforme Talassemia Normocítica (pode ser hipocrômica devido àdeficiência de Fe); a medula pode ser hiper ou hipocelular Normocrômica-normocítica

Aniso e poiquilocitose; algumas hemácias fal- ciformes no esfregaço; falcização com- pleta na preparação com hipoxia ou ex- posição hiperosmolar

pontilhado basofílico; aniso e poiquiloci- tose; hemácias nucleadas em homozigotos

Infecção ou infla- Normocrômica-normocítica inicialmente, mação crônica a seguir microcítica; medula normoblás- tica; depósitos de Fe adequados

(mielotísica) precursores granulocíticos precoces; a aspiração medular pode estar prejudi- cada, ou mostrar leucemia, mieloma ou células metastáticas Defeito metabólico congênito ou adquirido; Fe resposta à B (rara); comumente parte da 6 síndrome mielodisplásica Bilirrubina sérica e DHL aumentadas; urobi- hemossiderinúria Bilirrubina sérica e DHL aumentadas;ciclo vital das hemácias diminuído; ?turnover? de Fe radioativo aumentado; hemossiderinúria

Concentração média de hemoglobina eritrocitária aumentada; fragilidade aumentada de hemá- cias; ciclo vital de hemácias marcadas di- minuído; radioatividade aumentada do baço (excede a do fígado) Urina escura pela manhã; hemossiderina; tes- tes de hemólise ácida (Ham) e de açúcar- água positivos Após exposição ao frio; causada por uma crioaglutinina ou hemolisina; geralmente associada à sífilis ou a outras infecções a eletroforese mostra hemoglobina S; po- dem ocorrer crises vasoclusivas dolorosas e úlceras das pernas; alterações ósseas visí- veis ao raio X Fragilidade eritrocitária diminuída; hemoglobinas A e F geralmente elevadas; comumente 2 associada a ancestrais do Mediterrâneo; os homozigotos são anêmicos desde a lactân- cia; esplenomegalia; alterações ósseas visí- veis ao raio X Fe sérico diminuído; capacidade total de liga- ção de Fe diminuída; ferritina sérica nor- mal, ferritina eritrocitária normal e con- teúdo de Fe normal na medula Infiltração medular com granulomas infeccio- sos, neoplasia, fibrose ou histiocitose lipídica; hematomegalia e esplenomegalia presentes; pode-se demonstrar alterações ósseas; a captação de Fe radioativo é maior no baço e no fígado do que no sacro Fe = ferro; DHL = desidrogenase láctica.

incontrolável ou alguma forma de insuficiência hipoxêmica de um órgão terminal. Os procedi- mentos de transfusões e componentes sangüí- A TABELA 127.2 classifica as anemias de acor- do com a causa.

Avaliação laboratorial Os testes laboratoriais quantificam o grau de anemia e fornecem dados para auxiliar o conheci- Coleta da amostra de sangue ? O sangue é preferencialmente colhido através de venopunção, apesar de, algumas vezes, ser suficiente a punção da ponta dos dedos com uma lanceta estéril. Os testes específicos determinam qual anticoagulan- te, se necessário, deve ser adicionado aos tubos de coleta. Dispõe-se de tubos a vácuo com agu- lhas de ponta dupla para facilitar a coleta; eles contêm anticoagulantes apropriados para a maio- Entretanto, a maioria dos tubos a vácuo dispo- níveis comercialmente não é esterilizada; o reflu- xo de sangue dos tubos cheios para as veias pode permitir a entrada de bactérias. Para evitar tais infecções, deve-se remover o torniquete antes da cessação do fluxo de sangue para o tubo; o braço do paciente não deve ser movimentado durante a coleta (mesmo a elevação de alguns centímetros, após o preenchimento do tubo, pode diminuir a pressão venosa o suficiente para produzir reflu- xo), e não se deve exercer pressão sobre a rolha do tubo. Sempre que possível, devem-se utilizar tubos ou agulhas estéreis e tubos com sistema de O ácido etilenodiaminotetracético (EDTA) é o anticoagulante preferido para coletas hematológi- cas, pois a morfologia é menos distorcida e as plaquetas são melhor preservadas. Ele pode ser adicionado a tubos de testes limpos, ou a tubos a vácuo com EDTA obtidos comercialmente. As lâ- minas devem ser preparadas em 3 a 4h após a obtenção do sangue ou em 1 ou 2h para a conta- Para pequenas quantidades de sangue, ou quan- do não é possível a venopunção, o dedo, os lobos

TABELA 127.2 ? CLASSIFICAÇÃO DAS ANEMIAS SEGUNDO A CAUSA Sangramento Agudo Crônico Eritropoiese deficiente Microcítica Deficiência de ferro Deficiência do transporte de ferro Utilização de ferro Reutilização de ferro Talassemias (ver defeitos intrínsecos das hemá- cias, adiante) Normocrômica-normocítica Hipoproliferação Em doença renal Em insuficiência endócrina (tireóide, hipófise) Na depleção proteica Anemia aplástica Mielotísica Mielodisplasia (ver Cap. 138) Macrocítica Deficiência de vitamina B 12 Deficiência de folato Deficiência de cobre (ver Cap. 4) Deficiência de vitamina C Hemólise excessiva Defeitos extrínsecos das hemácias Hiperatividade reticuloendotelial com espleno- megalia Anormalidades imunológicas Hemólise isoimune (isoaglutinina) Hemólise auto-imune Hemólise por anticorpos quentes Hemólise por anticorpos frios Hemoglobinúria paroxística noturna Lesão mecânica Trauma Infecção Defeitos intrínsecos das hemácias Alterações da membrana Congênita Porfiria eritropoiética congênita (ver Cap. 14) Eliptocitose hereditária Esferocitose hereditária Adquirida Estomacitose Hipofosfatemia Distúrbios metabólicos (deficiências enzimáti- cas hereditárias) Defeitos da via de Embden-Meyerhof Defeitos da via de monofosfato hexose (defi- ciência de G6PD) Hemoglobinopatias Anemia falciforme (Hb S) Doenças da Hb C, S-C e E Talassemias ( , - e ) Doença da hemoglobina S-talassemia

das orelhas ou, em lactentes, a superfície plantar do calcanhar são rapidamente puncionados com uma lanceta estéril descartável, penetrando-se em profun- didade suficiente para assegurar um fluxo espontâ- neo de sangue. Deve-se evitar pressão indevida que possa fazer com que os líquidos teciduais diluam o Em algumas circunstâncias, os tubos com EDTA são utilizados para testes de coagulação. Indepen- dentemente do anticoagulante usado, uma vez que a anemia significante (Ht < 20%) ou a policitemia (Ht > 50%) pode afetar os resultados da coagula- ção, o volume da amostra deve ser ajustado, após serem conhecidos os dados do hemograma. Para a anemia significante, pode-se adicionar menos san- gue à quantidade fixa de anticoagulante, retirando- se o sangue em uma seringa; para a policitemia, a quantidade de anticoagulante deve ser reduzida (ver Hemograma completo ? O hemograma com- pleto é uma avaliação básica que geralmente in- clui Hb, Ht, contagem de leucócitos, contagem diferencial de leucócitos, contagem de plaquetas e uma descrição do esfregaço sangüíneo, relativa à morfologia e grau de policromatofilia, e dis- persão e arquitetura de plaquetas. Freqüentemen- te, inclui-se a contagem dos eritrócitos, espe- cialmente quando se deseja o cálculo dos índices As indicações para um hemograma completo in- cluem suspeita de doença hematológica neoplásica, inflamatória, ou infecciosa, e triagem de lactentes < 1 ano, mulheres grávidas, idoso mantido em institui- ção e pacientes com anormalidades nutricionais. É controverso seu valor durante a avaliação de rotina Podem-se detectar anemia, eritrocitose, leuce- mia, insuficiência da medula óssea, infecção, in- flamação ou reações colaterais de drogas. O exa- me do esfregaço sangüíneo pode auxiliar na de- tecção de outras anormalidades (por exemplo, trom- bocitopenia, parasitas da malária e outros parasi- tas, formação significativa de ?rouleaux? e a pre- sença de hemácias nucleadas ou granulócitos imaturos, inclusões em hemácias ou granulóci- tos), que podem ocorrer apesar de contagens nor- mais. A avaliação do esfregaço sangüíneo é im- portante para a avaliação da morfologia de hemá- Com a tecnologia automatizada, as contagens de hemácias, Hb, Ht e plaquetas encontram-se dis- poníveis em 30 segundos. Em casos raros, as con- tagens sangüíneas também são feitas misturando- se um volume medido de sangue com um diluente apropriado ou agente que induz lise, e a contagem é feita em uma câmara sob microscopia. A Hb pode

Merck_11a.p65 841 CAPÍTULO 127 ? ANEMIAS / 841 TABELA 127.3 ? AJUSTE DO VOLUME DE UMA AMOSTRA SANGÜÍNEA PARA O HEMATÓCRITO EM UM TESTE DE COAGULAÇÃO Volume sang??neo para 0,5mL de anticoagulante Ht (vol %) ADULTOS CRIAN?AS 10 12 14 16 18 20 > 20, < 50 > 50 3,0 1,8 3,0 1,8 3,1 1,9 3,2 1,9 3,3 2,0 3,4 2,0 4,5* 2,7* Utilizar um tubo especialmente preparado com volume redu- zido de anticoagulante * Quando se deixa o tubo encher passivamente, o vácuo no mesmo deverá retirar automaticamente este volume.

ser medida colorimetricamente, após tratamento com ácido clorídrico diluído, que permite a com- paração colorimétrica ou espectrofotométrica com padrões de hematina ou cianometemoglobina, res- pectivamente. O Ht é medido através de centrifu- gação de um volume de sangue e determinação da porcentagem de hemácias em relação ao volume sangüíneo total. A contagem diferencial de leucó- citos é feita após corar-se uma gota de sangue, em uma lâmina de vidro, com um corante meta- cromático (por exemplo, corante de Wright) e exa- Conta-se um mínimo de 100 leucócitos e cada tipo é relatado em porcentagem. Alguns instrumentos automatizados também fazem contagens diferen- ciais através de reconhecimento de padrões. O número de plaquetas pode ser estimado no esfre- gaço sangüíneo (utilizando-se 20.000µ/ L para cada plaqueta observada num dado campo de imersão Os valores normais para a contagem total de leu- cócitos variam entre 4.300 e 10.800/µL; os valores normais para a contagem diferencial de leucócitos são: neutrófilos segmentados 34 a 75%, neutrófi- los em faixa £ 8%, linfócitos 12 a 50%, monócitos Contagem de hemácias ? O valor normal, ao ní- vel do mar, é de 5,4 ? 0,8 milhões/µL para homens e 4,8 ? 0,6 milhões/µL para mulheres. Ao nascimento, esta contagem é ligeiramente maior; por volta do ter- ceiro mês, cai para níveis ao redor de 4,5? 0,7 milhões/µL, elevando-se gradativamente, após os 4 anos de idade até a puberdade.

O nível normal da Hb é de 16? 2g/dL para ho- mens e de 14 ? 2g/dL para mulheres. O Ht (ou seja, o volume de hematócrito), é de 47 ?5% para homens e de 42 ? 5% para mulheres. Os critérios diagnósticos para anemia, em homens, são: hemácias < 4,5 milhões/µL, Hb < 14g/dL ou Ht < 42%; para mulhe- res, estes critérios são: hemácias < 4 milhõesµ/ L, Hb Contagem de reticulócitos ? A reposição diá- ria de hemácias (40.000 a 50.000/µL) representa 0,5 a 1,5% da contagem total de eritrócitos. Es- sas células podem ser identificadas como células policromatofílicas nas colorações de rotina (co- rantes de Wright ou de Giemsa coram os resquí- cios de RNA) ou reticulócitos em coloração su- pravital, os quais reconhecem o material reti- cular endoplasmático dentro das células. A con- tagem de reticulócitos é feita, utilizando-se al- gumas gotas de sangue inicialmente coradas com azul de metileno fresco e contracoradas com corante de Wright. Sob imersão em óleo, conta- se o número de 1.000 hemácias consecutivas com retículo corado em azul e expresso em porcenta- gem (normalmente 0,5 a 1,5%). Os reticulócitos podem ser enumerados utilizando-se contadores Uma vez que os reticulócitos representam uma população de células jovens, a contagem de reti- culócitos é um critério importante da atividade medular, que pode ser considerado como uma resposta à necessidade de renovação de hemá- cias. A contagem aumentada de reticulócitos (re- ticulocitose) sugere uma resposta restauradora após sangramento agudo ou após tratamento es- pecífico para anemias causadas por eritropoiese deficiente (ou seja, anemias por deficiência de vitamina B , ácido fólico e ferro). A reticuloci- 12 tose é particularmente intensa em anemias he- molíticas e em sangramento agudo e grave. Pode indicar o início da remissão de uma anemia aplástica ou leucemia. Uma contagem normal de reticulócitos numa anemia indica incapacidade Tal reticulocitopenia geralmente se deve a uma deficiência nutricional ou hormonal que resulta em eritropoiese deficiente; um mecanismo dra- mático é a presença de infecções virais (espe- cialmente o parvovírus B19 humano) como cau- sa da grave diminuição de produção, mas transi- Índices hematimétricos? O tipo de anemia pode ser indicado pelos índices hematimétricos: volume corpuscular médio [VCM], hemoglobi- na corpuscular média [HCM] e a concentração de hemoglobina corpuscular média [CHCM]. As populações de hemácias são denominadasmicro- cíticas (VCM < 80fL ou macrocíticas (VMC > 95fL). O termo hipocromia refere-se a popu- lações de hemácias com conteúdo de HCM < 27pg/hemácias ou CHCM < 30%. Estas rela- ções quantitativas geralmente podem ser reco- nhecidas num esfregaço de sangue periférico e, juntamente com os índices, permitem a classifi- cação das anemias que se correlacionam com a classificação etiológica (ver TABELA 127.1) e Técnicas eletrônicas automatizadas medem di- retamente a Hb, o conteúdo de hemácias e o VCM, enquanto o Ht, a HCM e a CHCM são calculados a partir destes dados. Assim, o VCM tornou-se o índice hematimétrico mais impor- tante no diagnóstico diferencial de anemias, ten- do declinado a confiança nos valores derivados (especialmente Ht). Um histograma de anisoci- tose (variação do tamanho celular) pode ser ex- presso automaticamente como o coeficiente de variação de amplitude do volume de distribuição Também pode ocorrer poiquilocitose (variação no tamanho). Podem-se identificar evidências de lesão das hemácias diretamente em seus fragmen- tos, porções de células rotas (esquistócitos), as- sim como evidências de alterações significativas das membranas das células ovais (ovalócitos) ou células esferocíticas. As células-alvo (células afiladas com uma mancha central de Hb) são cé- lulas que apresentam Hb insuficiente ou excesso Aspira?ão e biópsia da medula óssea ? Es- ses estudos proporcionam observação direta da atividade e maturação eritrocitária dos precurso- res das hemácias, maturidade anormal (dispoiese) das células e semiquantificação da quantidade, distribuição e padrão celular do conteúdo de fer- ro (Fe). É útil em anemias e quando se suspeita de leucemia ou mielotísica. A cultura simultânea do aspirado de medula óssea proporciona um excelente instrumento para o diagnóstico em pa- cientes com febre de origem desconhecida. Além disso, podem-se fazer análises citogênica e mo- lecular no material aspirado em neoplasias he- matopoiéticas ou outras, ou em lesões congêni- tas suspeitas. Pode-se realizar a fluxocitometria em estados linfo ou mieloproliferativos para de- Como a aspiração e a biópsia da medula óssea não são difíceis, nem apresentam risco signifi- cante, podem ser realizadas logo quando se sus- peita de doenças hematológicas. Em geral, am- bas podem ser realizadas em um único procedi-

mento. Uma vez que a biópsia necessita de pro- fundidade óssea adequada, geralmente é utiliza- da a crista ilíaca posterior (ou menos comumente na anterior). Após a inserção da agulha de biópsia, aspira-se uma pequena quantidade de medula (pre- ferencialmente < 0,5mL) numa seringa. Algumas gotas são espalhadas diretamente em lâminas a serem coradas com corantes metacromáticos (por exemplo, de May-Grünwald, Giemsa, Wright) e examinadas sob microscopia. O aspirado restan- te pode ser colocado em heparina para estudo subseqüente ou análise citogênica; uma porção pode ser deixada para coagular sendo manuseada como um tecido cirúrgico. Quando se deseja uma cultura de medula óssea, 1mL é aspirado, após a obtenção do material histológico, através da mesma agulha implantada. A biópsia do núcleo pode en- tão ser obtida com a mesma agulha inserida para aspiração, avançando-se 1cm e cortando-se com lâmina rotatória. O núcleo deve ser descalcifica- do e manuseado como tecido cirúrgico. Caso se deseje somente uma aspiração, pode-se utilizar o esterno ou a coluna vertebral dorsolombar. Deve- se evitar a aspiração > 2mL de medula, uma vez que a diluição com sangue periférico dificulta a Fragilidade eritrocitária (fragilidade osmó- tica) ? Prepara-se uma série de 12 tubos de ensaio pequenos contendo soluções de cloreto de sódio (NaCl), que variam de 0,28 a 0,5% em incremen- tos de 0,02%. Coloca-se uma gota de sangue do paciente em cada um dos tubos e o sangue de um controle normal em uma outra série de tubos. A porcentagem de NaCl, na qual a hemólise se ini- cia (normalmente £ 0,44 ? 0,04%), e a porcenta- gem na qual o primeiro tubo mostra hemólise completa (geralmente em torno de 0,32 ? 0,04%) Caso existam muitos esferócitos, como na icte- rícia hemolítica familiar (por exemplo, esferocito- se congênita), a hemólise surgirá em concentrações mais altas devido ao aumento de fragilidade. Se a célula predominante for anormalmente fina, como na talassemia maior, a hemólise surgirá inicial- mente em concentrações mais baixas e, em alguns Os outros testes são discutidos adiante, junta- mente com as anemias específicas e distúrbios de sangramento. Para uma descrição do tempo de hemostasia (por exemplo, tempo de sangra- mento, retração e observação do coágulo, produ- tos de degradação de fibrina/fibrinogênio, e tem- po de tromboplastina parcial e tempo de pro- trombina), ver TABELA 131.2.

Merck_11a.p65 843 CAPÍTULO 127 ? ANEMIAS / 843

ANEMIAS CAUSADAS POR SANGRAMENTO ANEMIA AGUDA PÓS-HEMORRÁGICA É a anemia causada por hemorragia maciça rápida.

Etiologia e patogênese Como a reserva medular é limitada, pode haver anemia resultante de hemorragia maciça associada à ruptura espontânea ou traumática, ou incisão de um grande vaso sangüíneo, erosão de uma artéria devido a lesões (por exemplo, úlcera péptica ou processo neoplásico), ou falha dos processos normais de he- mostasia. Os efeitos imediatos dependem da duração e volume da hemorragia. A perda súbita de um terço do volume sangüíneo pode ser fatal, mas pode-se perder até dois terços vagarosamente durante 24h sem que exista tal risco. Os sintomas são causados pela diminuição súbita do volume sangüíneo e por sub- seqüente hemodiluição, com diminuição da capaci- 2

Sintomas e sinais A evolução da hemorragia determina o grau dos sintomas. Podem ocorrer desmaios, tontura, sede, sudorese, pulso rápido e fraco e respiração rápida (inicialmente profunda, a seguir superficial). A hi- potensão ortostática é comum. A pressão arterial (PA) pode, de início, elevar-se ligeiramente devido à constrição reflexa arteriolar, para cair gradualmente em seguida. Caso o sangramento continue, a PA pode cair e haver óbito (ver também Cap. 204).

Achados laboratoriais Durante e imediatamente após a hemorragia, a contagem de hemácias, a Hb e o Ht são enganosa- mente altos devido à vasoconstrição. Dentro de al- gumas horas, o líquido tecidual penetra na circula- ção, levando à hemodiluição e queda da contagem de hemácias e Hb proporcionalmente à gravidade do sangramento. A anemia resultante é normocíti- ca. Podem ocorrer granulocitose polimorfonuclear e elevação da contagem de plaquetas nas primeiras horas. Alguns dias após o evento de sangramento, surgem evidências de regeneração (ou seja, reticu- locitose): os esfregaços sangüíneos podem revelar policromatofilia e macrocitose leve; se a hemorra- gia for maciça e aguda, podem-se observar normo- blastos ocasionais e leucócitos imaturos.

Tratamento O tratamento imediato consiste em hemostasia, restauração do volume sangüíneo e tratamento do

choque. A transfusão sangüínea, a única maneira confiável de restaurar rapidamente o volume san- güíneo, é indicada para sangramento intenso com ameaça de colapso vascular. O plasma é o substitu- to temporário mais satisfatório do sangue. As ten- tativas com agentes químicos (principalmente per- fluoroquímicos) capazes de transportar O têm tido 2 apenas um limitado sucesso. A infusão de solução salina ou dextrose tem somente efeito benéfico tran- sitório. Indicam-se repouso absoluto, líquidos por via oral (conforme a tolerância) e outras medidas padrão para o tratamento do choque. O tratamento subseqüente pode incluir Fe para repor a quantida- de perdida no sangramento.

ANEMIA CRÔNICA PÓS-HEMORRÁGICA É uma anemia microcítica causada por hemorra- gia moderada e prolongada, como a que ocorre no sangramento GI crônico (por exemplo, úlce- ra péptica ou hemorróidas) ou em um sítio uro- As características clínicas e o tratamento da anemia crônica pós-hemorrágica serão discuti- dos mais adiante, no tópico Anemia por Defi- ciência de Ferro.

ANEMIAS CAUSADAS POR ERITROPOIESE DEFICIENTE ANEMIAS MICROCÍTICAS A síntese deficiente ou defeituosa da heme ou da globina produz uma população de hemácias microcíticas. Entretanto, as alterações iniciais po- dem ser mínimas. O diagnóstico diferencial (ver TABELA 127.4) inclui anemia por deficiências de Fe, de transporte de Fe e anemias da utiliza- ção de Fe, anemia da doença crônica e talasse- mias (ver adiante Anemias Causadas por Síntese Defeituosa da Hemoglobina). O termo anemia microcítica foi substituído por anemia hipocrô- mica-microcítica, uma vez que o grau de hipo- cromia varia.

Distúrbios no metabolismo de ferro O Fe é distribuído nos ?pools? ativo metabó- licos e de armazenamento. O Fe corpóreo total no homem adulto sadio está por volta de 3,5g e na mulher, 2,5g; a diferença está relacionada ao tamanho corpóreo e à ausência comum de um ?pool? significante de Fe de armazenamento nas mulheres. O conteúdo aproximado no ?pool? ativo

Merck_11a.p65 844 de um homem normal é de 2.100mg na Hb, 200mg na mioglobina, 150mg nas enzimas teciduais (heme e não heme) e 3mg no compartimento de transporte de Fe. O Fe é armazenado nas células teciduais como ferritina (700mg) e hemosside- Absor?ão de Fe ? A dieta média americana, que contém 6mg de Fe/kcal de alimento, é muito adequada para a homeostasia do Fe. Contudo, a variação significativa na biodisponibilidade do Fe dietético altera acentuadamente a absorção. A absorção de Fe é melhor quando o alimento con- tém Fe heme (carne). A absorção de Fe não heme é reduzida por uma variedade de outros alimen- tos (como fitatos e polifenóis de fibras vegetais, tanatos de chás, incluindo fosfoproteínas, fare- lo). Assim, muitas interações entre alimentos re- sultam em biodisponibilidade. O ácido ascórbi- co é o único elemento alimentar comum que, sabidamente, é capaz de aumentar a biodisponi- Dos 10mg ao dia de Fe disponível na dieta, no adulto apenas 1mg é absorvido, o qual é essen- cialmente equivalente à perda diária pela desca- mação celular da pele e intestino. Na depleção de Fe, a absorção aumenta mas raramente para > 6mg de Fe, exceto que seja adicionado Fe su- plementar. Durante a infância, existe um aumen- to significativo das necessidades de Fe e parece que as crianças estão num equilíbrio de Fe-posi- Embora a absorção de Fe ocorra no duodeno e parte superior do jejuno, outras atividades GI afetam a absorção. Assim, o Fe não heme da dieta é reduzido ao estado ferroso e liberado dos Ainda não são claros os mecanismos reais de absorção do Fe. Contudo, a regulação da absor- ção é mediada de alguma maneira importante pelas células da mucosa intestinal. O sinal pri- mário para a célula intestinal parece estar rela- cionado ao ?pool? total de Fe corpóreo. A con- centração de ferritina sérica está inversamente relacionada à quantidade de Fe absorvida; a fer- A eritropoiese aumentada (por exemplo, anemia hemolítica congênita) também pode afetar a re- gulação da captação e retenção de Fe pelas célu- Metabolismo do Fe ? O Fe das células da mu- cosa intestinal é transferido para a transferrina, que é uma proteína transportadora de Fe com dois sítios de ligação, sintetizada no fígado; este siste- ma é capaz de captar o Fe das células (intestinais, macrófagos) e liberá-lo aos receptores específicos nos eritroblastos, células placentárias e hepáticas.

A transferrina liga-se aos receptores específicos de membrana nos eritroblastos, o complexo transfer- rina-Fe entra no precursor eritrocitário por endoci- tose e o Fe é transferido para a mitocôndria, que insere o Fe na protoporfirina para transformá-lo em heme. A transferrina (com uma meia-vida plasmá- O Fe não utilizado pela síntese eritrocitária é transferido pela transferrina para o ?pool? de ar- mazenamento, que possui duas formas. A mais importante é a ferritina (uma família heterogênea de proteínas formada ao redor de um núcleo de Fe), que é uma fração de armazenamento solúvel e ati- va encontrada no fígado (nos hepatócitos), medula O ?pool? de ferritina tecidual é muito lábil e está prontamente disponível para qualquer exigência corpórea de Fe. A ferritina circulante (soro) parece ter sua origem no sistema fagocitário mononuclear (reticuloendotelial) e sua concentração circulante é paralela ao das reservas corpóreas (1ng/mL é equi- valente a 8mg de Fe no ?pool? de armazenamen- to). O segundo ?pool? de armazenamento de Fe está na hemossiderina, um ?pool? relativamente inso- lúvel armazenado primariamente no fígado (nas cé- Como a absorção de Fe é muito limitada, o cor- po possui um mecanismo altamente conservador para manejar suas necessidades diárias. Com a ida- de, as hemácias sofrem fagocitose por parte dos fagócitos mononucleares. A digestão resulta em Fe disponível, que é captado pela transferrina para reutilização. Este sistema de reutilização do Fe é tão eficiente que cerca de 97% das necessidades diárias de Fe (cerca de 25mg) são obtidas deste ?pool? de armazenamento; outra 1mg deriva da absorção intestinal.

Avaliação laboratorial Fe e capacidade de liga?ão do Fe ? Ambos os testes devem ser realizados, já que a relação entre seus valores é importante. Existem diversos testes e a variação do normal depende do método a ser utilizado. Geralmente, o Fe sérico normal é de 75 a 150µg/dL (13 a 27µmol/L) para homens e 60 a 140µg/dL (11 a 25µmol/L) para mulheres; a capa- cidade total de ligação de Fe varia de 250 a 450µg/dL (45 a 81µmol/L). A concentração de Fe sérico é baixa na deficiência de Fe e na anemia da doença crônica e elevada nos estados hemolíticos Os pacientes recebendo tratamento com Fe por via oral podem apresentar Fe sérico normal, apesar da deficiência existente; em tais circunstâncias, um tes- te válido requer a suspensão da terapia com Fe por 24 a 48h. A capacidade de ligação de Fe (ou trans-

Merck_11a.p65 845 CAPÍTULO 127 ? ANEMIAS / 845 ferrina) é elevada na deficiência de Fe, mas redu- A ferritina sérica, que é medida através de métodos de radioimunoensaio, é uma glicoproteí- na de armazenamento de Fe que existe como isoferritina específica de tecidos. A variação do normal, na maioria dos laboratórios, é de 30 a 300ng/mL e a média geométrica é de 88 para ho- mens e 49 para mulheres. As concentrações séricas de ferritina relacionam-se estreitamente com as re- servas corpóreas totais de Fe; assim, as concentra- ções baixas (< 12ng/mL) ocorrem somente nos es- tados de deficiência de Fe e as concentrações ele- Nos casos de lesão hepática (ou seja, hepatite) ou de algumas neoplasias (especialmente leucemia aguda, doença de Hodgkin e tumores do trato GI), quando a ferritina pode ser semelhante a um rea- gente de fase aguda, as concentrações séricas de ferritina também estão elevadas. Deste modo, as concentrações baixas de ferritina sérica sempre identificam a deficiência de Fe, mas podem estar falsamente elevadas devido à lesão hepatocelular O receptor sérico de transferrinapode ser ava- liado por ensaio imunoabsorvente ligado à enzima ? método imunoenzimático (ELISA), utilizando um Uma vez que o ELISA calcula a massa corpórea total dos receptores teciduais, esta é uma medida relativa da porção proliferativa ativa do éritron. A variação do normal é de 3,0 a 8,5µg/mL. Os níveis estão aumentados na deficiência inicial de Fe teci- dual e em casos de eritropoiese aumentada. Os ní- A ferritina eritrocitária pode ser medida cole- tando-se sangue em heparina e separando as he- mácias dos leucócitos e plaquetas (que também Após hemólise, o radioimunoensaio da ferritina eritrocitária indica o estado do armazenamento du- rante os 3 meses anteriores (ou seja, o período de vida das hemácias). A ferritina eritrocitária normal varia com o teste empregado, mas geralmente está entre 5 e 48ag/hemácia. Este valor é < 5ag/hemácia nas anemias por deficiência de Fe e está acentua- damente elevado (quase sempre > 100ag/hemácia) nos estados de sobrecarga de Fe (ver Cap. 128). O nível não é afetado pela função hepática ou outras Protoporfirina eritrocitária livre ? A protopor- firina eritrocitária livre está mensuravelmente aumen- tada nos casos de síntese alterada na heme (por exem- Entretanto, tem utilidade limitada, já que não dife- rencia a deficiência de Fe devido à anemia de uma

doença crônica, sendo, deste modo, amplamente Anemia por deficiência de ferro (Anemia Hemorrágica Crônica; Anemia Hipocrô- mica-Microcítica; Clorose; Anemia Hipocrômi- ca da Gestação, Período Neonatal e Infância) É uma anemia crônica caracterizada por hemácias pequenas e pálidas e depleção das reservas de Fe.

Etiologia Deve sempre ser considerado como o meca- nismo primário da deficiência de Fe e a causa nos adultos é virtualmente o único mecanismo possível. Em homens, a causa mais freqüente é o sangramento oculto crônico, geralmente do trato GI. Nas mulheres na pré-menopausa, a perda menstrual pode ser a causa, mas devem-se con- siderar outros mecanismos. Embora se possa su- por que a ausência de menstruação durante a gravidez protege a mãe da deficiência de Fe, é necessária a suplementação de Fe por haver uma perda líquida de Fe no feto em desenvolvimento A deficiência de Fe pode também ser causada por necessidade de Fe aumentada, absorção de Fe diminuída, ou ambas. A deficiência de Fe é prová- vel durante os dois primeiros anos de vida, caso o Fe dietético seja inadequado para o crescimento rápido. As meninas adolescentes podem tornar-se deficientes em Fe devido à dieta inadequada para as necessidades aumentadas do crescimento e à menstruação. O estirão de crescimento em meni- nos adolescentes também pode produzir um aumen- to significativo na demanda de Fe, resultando em Outras bases da anemia podem ser a absorção diminuída de Fe após gastrectomia, síndromes de malabsorção do intestino delgado superior e, ocasionalmente, algumas formas de pica (prima- riamente barro), mas tais mecanismos são raros, quando comparados com o sangramento. As prin- cipais formas de pica (por exemplo, amido, bar- ro, gelo, etc.) estão associadas à ingestão dimi- nuída, causada por substituição calórica, ao in- vés de absorção diminuída. Nos casos de hemó- lise intravascular crônica (por exemplo, hemo- globinúria paroxística noturna, coagulação in- travascular disseminada crônica, próteses de vál- vulas cardíacas defeituosas), a fragmentação de hemácias (reconhecível em um esfregaço perifé- rico) podem produzir deficiência de Fe devido a hemoglobinúria e hemossiderinúria crônicas.

Merck_11a.p65 846 Fisiopatologia Como o Fe é precariamente absorvido, a maio- ria das pessoas tem dificuldade em satisfazer as necessidades diárias. Perdas adicionais devido à menstruação (média de 0,5mg ao dia), gravidez (0,5 a 0,8mg ao dia), lactação (0,4mg ao dia) e sangra- mento devido a doença ou acidente levam pronta- mente à deficiência de Fe. A depleção de Fe, que Estágio 1 ? A perda de Fe excede a ingestão, pro- vocando a depleção progressiva das reservas de Fe (re- Embora a Hb e o Fe plasmático permaneçam normais, Conforme as reservas de Fe diminuem, ocorre um aumento compensatório da absorção de Fe dietético e da concentração de transferrina (representada por uma Estágio 2 ? As reservas exauridas não satisfa- zem as necessidades da medula eritróide. Enquanto o nível plasmático de transferrina aumenta, a con- centração plasmática de Fe diminui, levando a uma diminuição progressiva da disponibilidade de Fe para a formação de hemácias. Quando o Fe plasmático cai a níveis < 50µg/dL (< 9µmol/L) e a saturação de transferrina para < 16%, a eritro- poiese é prejudicada. A concentração do receptor Estágio 3 ? Ocorre uma anemia com apareci- Estágio 4 ? Apresenta microcitose, e, em segui- Estágio 5 ? A deficiência de Fe afeta os tecidos, resultando em sintomas e sinais.

Sintomas e sinais Além das manifestações usuais da anemia alguns sintomas parecem ser específicos da falta de Fe. Na deficiência crônica e grave de Fe, o paciente pode apre- sentarpica(porexemplo,porsujeiraoutinta)oupagofagia (desejo por gelo); glossite, quilose e coiloníquiae, em casos raros, apresentar disfagia associada à rede eso- fágica pós-cricóide (ver DISTÚRBIOS OBSTRUTIVOS no Cap. 20). Finalmente, podem ocorrer fadiga e perda do vigor, devido a um efeito separado sobre os tecidos (talvez uma disfunção enzimática celular relacionada às enzimas que contêm Fe).

Diagnóstico Apesar da pica e, especialmente, a pagofagia sugerirem deficiência de Fe como o mecanismo do diagnóstico diferencial de anemia microcítica, não existem sintomas ou sinais patognomônicos. Por- tanto, os achados laboratoriais (ver TABELA 127.4) são críticos para o diagnóstico. O critério clássico de eritropoiese com deficiência de Fe é a ausência

CAPÍTULO 127 ? ANEMIAS / 847 TABELA 127.4 ? DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA ANEMIA MICROCÍTICA Defici?ncia Defici?ncia no transporte Utiliza??o Reutiliza??o de ferro de ferro de ferro de ferro Sangue periférico Microcitose (M) versus hipocromia (H) M > H M > H M > H M > H Células-alvo policromatofílicas Ausentes Ausentes Presentes Ausentes Hemácias pontilhadas Ausentes Ausentes Presentes Ausentes Amplitude do volume de distribui?ão ? ? ? Normal de hemácias Ferro sérico Ferro sérico: capacidade de ligação de ferro ?:? ?:? ?:Normal ?:? Saturação da transferrina (%) < 10 0 > 50 > 10 Ferritina sérica (normal, 30 ? 300ng/mL) < 12 Sem dados > 400 30 ? 400 disponíveis Ferritina eritrocitária (normal, 5 ? 48ag/hemácia) < 5 Sem dados > 50 5 ? 45 disponíveis Medula óssea Relação eritrócito-granulócito 1:1 ? 1:2 1:1 ? 1:2 1:1 ? 5:1 1:1 ? 1:2 (normal, 1:3 ? 1:5) Ferro medular Ausente Presente ? Presente Sideroblastos anelados Ausentes Ausentes Presentes Ausentes ? = aumentada; ? = diminuída.

de reservas de Fe na medula. Outros achados labo- ratoriais seguem um padrão previsível dos estágios fisiopatológicos. A baixa concentração de ferritina Entretanto, os níveis de ferritina são elevados na presença de lesão hepática e em algumas neopla- sias e devem ser interpretados com cuidado. O au- mento do receptor de transferrina sérica para > 8,5µg/mL e concentrações reduzidas de ferritina nas hemácias (< 5ag/mL) proporciona uma avalia- Uma vez que a deficiência de Fe limita a eritro- poiese, ocorre a reticulocitopenia. A presença de policromatofilia em um esfregaço sangüíneo peri- férico, em um paciente com características de defi- ciência de Fe, sugere que o Fe se tornou recente- mente disponível. Não estando presente uma fonte exógena, as possíveis causas são o sangramento proximal ao duodeno (local de absorção de Fe), sangue peritoneal livre de uma gravidez ectópica e Fe de um estado hemolítico intravascular (por exemplo, hemoglobinúria noturna paroxística).

Tratamento O tratamento com Fe, sem a busca da causa, é uma má prática; o local de sangramento deve sempre ser pesquisado, mesmo em casos de anemia leve.

O Fe pode ser fornecido por vários sais de ferro (por exemplo, sulfato, fumarato ou gluconato ferroso) Fe sacarato VO 30min antes das refeições (ali- mentos ou antiácidos podem reduzir sua absor- ção). A adição de ácido ascórbico (500mg) au- mentará a absorção de Fe sem agravar o descon- forto gástrico. O Fe em cápsulas entéricas com revestimento não é bem absorvido e não tem lugar na terapia. O Fe por via oral é mais seguro que o parenteral, embora a taxa e padrão de resposta de Hb sejam os mesmos. O Fe parenteral deve ser reservado a pacientes que não toleram ou não inge- rem o Fe por via oral, ou para aqueles que perdem grandes quantidades de sangue de forma contínua, devido a distúrbios capilares ou vasculares (por A resposta máxima de reticulócitos geralmente O grau de reticulocitose é menor que o atingido na reposição com B ou ácido fólico nas anemias me- 12 galoblásticas. O reconhecimento de policromato- filia progressiva no esfregaço sangüíneo permite documentar o processo de reparo com menos es- forço e custo do que o exigido na contagem real de reticulócitos. Durante duas semanas, a Hb eleva-se pouco, mas a elevação subseqüente deve ser de 0,7 a 1g/semana na anemia grave. Uma resposta sub-

normal pode ser resultante de hemorragia contínua, infecção de base ou doença maligna, ingestão in- suficiente de Fe ou, muito raramente, malabsorção de Fe por via oral. Conforme a Hb aproxima-se de seu valor normal, seu ritmo de aumento diminui; a anemia deve estar corrigida em 2 meses. O trata- mento deve ser continuado por ? 6 meses para re- por as reservas teciduais.

Anemia por deficiência do transporte de ferro (Atransferrinemia) A anemia por deficiência do transporte de ferro é extremamente rara e ocorre quando o Fe não pode se mover dos locais de armazenamento (células mucosas, fígado, etc.) para os precursores eritro- poiéticos. O mecanismo presumível compreende a ausência da proteína transportadora de Fe, a trans- ferrina, ou a presença de uma molécula defeituosa de transferrina. Além da anemia, a hemossiderose do tecido linfóide é proeminente, especialmente ao longo do trato GI.

Anemias por utilização de ferro As anemias por utilização de ferro são causa- das por utilização inadequada ou anormal do Fe intracelular para a síntese de Hb, apesar das quan- tidades adequadas ou aumentadas de Fe dentro das mitocôndrias dos precursores das hemácias em desenvolvimento. Este defeito inclui hemo- globinopatias, primariamente do tipo talassêmi- Já que outras características clínico-laboratoriais auxiliam a definir as circunstâncias da talassemia, o termo sideroblástica geralmente é aplicado para Como os estados sideroblásticos (ou idiopáticos) primários são atualmente definidos como parte da síndrome mielodisplásica, o termo sideroblastose é utilizado apenas por alguns para inferir-se todas Embora a anemia sideroblástica seja comumente microcítica e hipocrômica, uma alta amplitude de volume de distribuição (RDW) de hemácias re- sulta da população dimórfica (grande e pequena) de células circulantes; a heterogeneidade celular é reconhecível ao exame do esfregaço sangüíneo periférico. Uma evidência importante para a sín- tese defeituosa da heme no sangue periférico é a presença de hemácias-alvo, policromatofílicas e pontilhadas (ou seja, siderócitos). Outras caracte- rísticas laboratoriais incluem aumento da concen- tração de Fe e ferritina séricos e saturação da trans- ferrina. A hiperplasia eritróide com característi-

Merck_11a.p65 848 cas displásicas está presente na medula óssea; a coloração do ferro revela a característica morfo- lógica patognomônica de mitocôndrias paranu- cleares carregadas de Fe nas hemácias em desen- volvimento (sideroblastos anelados). Nas formas adquiridas, especialmente a forma idiopática ou primária, outras características de mielodisplasia são evidentes com granulocitopoiese e megaca- Estas anemias caracterizam-se particularmente pela evidência de eritropoiese ineficaz, definida clinicamente como anemia e reticulocitopenia re- lativa ou absoluta na presença de hiperplasia eri- tróide. O Fe radiomarcado transfere-se rapidamen- te da transferrina plasmática para a medula, mas não reaparece normalmente nas hemácias circu- lantes numa taxa normal. Os estudos ferrocinéti- cos fornecem evidências de eritropoiese ineficaz, implicando em que a dispoiese aumenta a morte intramedular de hemácias.

Etiologia e fisiopatologia Os mecanismos fisiopatológicos específicos que produzem sideroblastos reconhecíveis são desco- nhecidos. A lista de doenças que estão ocasional- mente associadas com sideroblastose é impressio- nante e virtualmente todas produzem outros defei- A anemia sideroblástica pura, sem alterações na arquitetura e produção de plaquetas e leucócitos, é extremamente rara. Virtualmente, todos os casos com essas alterações estão associados com o esta- do mielodisplásico.

Prognóstico e tratamento Os melhores resultados de um tratamento são obtidos após reconhecimento e remoção de uma causa específica (especialmente álcool). Apesar dos raros casos congênitos responderem à piri- doxina, na dose de 50mg, 3 vezes ao dia VO, a correção completa da anemia não é obtida. Ten- tativas semelhantes, em casos adquiridos, não produziram respostas. Em geral, os casos idio- páticos devem ser tratados sintomaticamente como parte da abordagem à mielodisplasia. Se a anemia produz sintomas cardiopulmonares, as transfusões de concentrados de hemácias podem ser necessárias. As transfusões podem ser evita- das em pacientes cuja eritropoietina (EPO) séri- A reposição de EPO pode produzir estímulo ade- quado ao aumento dos valores de hemácias pró- ximos ao normal evitando a necessidade de trans- fusões. Devido à sobrecarga já significativa de Fe, tais transfusões aceleram o surgimento de sintomas clínicos secundários à hemossiderose,

devendo-se considerar a terapia com quelantes de Fe. Quase todos os casos idiopáticos são par- te da síndrome mielodisplásica, deste modo, é aplicável o tratamento para a síndrome mielo- displásica (ver MIELODISPLASIA, adiante).

Anemia da doença crônica (Anemia da Reutilização de Ferro) A anemia da doença crônica é a segunda for- ma mais comum de anemia no mundo. Inicial- mente, as hemácias são normocíticas; com o tem- po elas se tornam microcíticas. O principal as- pecto é o de que a massa eritróide medular não consegue se expandir apropriadamente em res- posta à anemia.

Etiologia e patogênese Pensava-se que esse tipo de anemia ocorria como parte de um distúrbio crônico em que as infecções, doenças inflamatórias (especialmente AR) e câncer são as mais freqüentemente iden- tificadas; entretanto, a doença de base não preci- sa necessariamente ser crônica, já que as caracte- rísticas fisiopatológicas desta anemia surgem tem- porariamente durante, virtualmente, qualquer in- fecção ou inflamação. Três mecanismos fisiopa- tológicos foram identificados: 1. Tem-se demons- trado a ligeira redução da sobrevida das hemá- cias (dentro do potencial de produção compen- satória de uma medula normal) em pacientes com câncer e doença granulomatosa infecciosa crôni- ca. O mecanismo exato desta lesão extracorpus- cular de hemácias é desconhecido, embora, re- centemente, 50.000kD de proteína tenham sido A diminuição da produção de EPO e da resposta medular resulta em eritropoiese deficiente. As citocinas derivadas de macrófagos (por exem- plo, interleucina-1 , fator de necrose tumoral, interferon- ) ? encontradas em pacientes com infecções, estados inflamatórios e câncer ? cau- sam esta diminuição na produção de EPO. 3. O A eficiente reciclagem de Fe derivado de hemá- cias senescentes proporciona um mecanismo crí- tico de equilíbrio do Fe. Na doença crônica, as células reticulocitárias retêm tenazmente Fe das hemácias senescentes, tornando-o indisponível para a síntese de Hb pelo éritron. Existe reticu- locitopenia e insuficiência de compensação da anemia através de hiperplasia eritróide. O meta- bolismo prejudicado de Fe e a resultante eritro- poiese deficiente também se devem à produção de citocina inflamatória.

Merck_11a.p65 849 CAPÍTULO 127 ? ANEMIAS / 849

Sintomas, sinais e achados laboratoriais Os achados clínicos são, geralmente, os da doença de base (sejam infecções, inflamações ou câncer). Os achados laboratoriais são mostrados na TABELA 127.4. A anemia geralmente é mode- rada, raramente com Hb < 8g/dL, a não ser que também exista um mecanismo adicional compli- cante. A determinação da ferritina e transferrina sérica auxilia a diferenciar a deficiência de Fe das anemias das doenças crônicas. Se houver defi- ciência de Fe associada a anemias da doença crô- nica, a ferritina sérica não está aumentada (ge- ralmente permanecendo < 100ng/mL). Assim, no quadro clínico de infecção, inflamação ou cân- cer, um nível marginal de ferritina sugere que a deficiência de Fe sobrepõe-se à anemia da doença crônica. Como, às vezes, a ferritina sérica pode atuar como um reagente de fase aguda, pode-se usar o receptor de ferritina ou transferrina sérica eritrocitária para o diagnóstico.

Tratamento O mais importante é tratar a doença de base. Uma vez que as anemias geralmente são leves, normal- mente as transfusões não são necessárias, e com freqüência, a EPO recombinante corrige-as com poucas ou sem transfusões. Como ocorrem tanto a produção reduzida como a resistência da medula à EPO, especialmente em pacientes com câncer, as doses são um pouco maiores (150 a 300U/kg s.c. 3 vezes/semana) que as utilizadas na insuficiência renal. É provável uma boa resposta se, após 2 se- manas de tratamento, a Hb aumentou > 0,5g/dL e a ferritina sérica está < 400ng/mL. É necessária a suplementação de Fe para assegurar uma resposta adequada à EPO.

ANEMIAS NORMOCRÔMICAS- NORMOCÍTICAS A eritropoiese deficiente (ou seja, insuficiência medular), resulta em anemias normocrômicas-normo- cíticas, que se caracterizam por RDW normal e reti- culocitopenia (ou seja, liberação diminuída de célu- las), e a não expansão da massa eritróide em resposta à anemia. Os mecanismos envolvidos compreendem a hipoproliferação, hipoplasiae mielotísica.

Anemias hipoproliferativas São anemias causadas por resposta deficiente ou ausente à EPO e a estímulos humorais da citocina relacionados.

O mecanismo fisiopatológico das anemias hipoproliferativas parece ser a diminuição de pro- dução relativa ou absoluta de eritropoietina ou um estado hipometabólico com resposta prejudi- cada à EPO. Conforme mencionado anteriormen- te, as anemias por deficiência de Fe e da doença crônica são hipoproliferativas, uma vez que apre- sentam hiperplasia eritróide restrita e diminuição da produção de EPO e da responsividade medu- lar. A hipoproliferação está comumente associada a anemias de doença renal, estados hipometabóli- cos (por exemplo, hipotireoidismo, hipopituita- rismo) e insuficiência protéica, todos reduzem a produção de EPO.

ANEMIA DA DOENÇA RENAL A gravidade da anemia correlaciona-se com a extensão da disfunção renal. A produção renal de EPO geralmente equipara-se à função excretora renal; ocorre anemia quando o ?clearance? de crea- tinina é < 45mL/min. A produção diminuída de eri- tropoietina, resultante de EPO reduzida é expres- sa como reticulocitopenia periférica e resposta medular subnormal (ausência de hiperplasia eritrói- de para o grau de anemia). As lesões renais primá- rias da região glomerular (por exemplo, amiloido- se, nefropatia diabética) geralmente resultam em anemia mais grave, devido a seu grau de insufi- O termo anemia da insuficiência renal refere- se apenas ao mecanismo hipoeritropoieticonê- mico hipoproliferativo, mas outros mecanismos podem aumentar a gravidade deste distúrbio. Na uremia, é comum a hemólise leve; sua base é incerta, mas está relacionada com a retenção dos ?debris metabólicos da uremia? que, de alguma forma, lesam as hemácias. Menos comum, po- rém, mais facilmente reconhecível, é a anemia associada à fragmentação de hemácias (anemia hemolítica traumática), que ocorre quando o endotélio renal vascular é lesado (por exemplo, na hipertensão maligna, poliarterite nodosa ou necrose cortical aguda). A hemólise traumática pode ser reconhecida no esfregaço de sangue pe- riférico pela fragmentação de hemácias e geral- mente com trombocitopenia associada. Em crian- ças, esta pode ser uma doença aguda, geralmente fatal e chamada de síndrome hemoliticourêmica (ver PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA TROMBÓTICA - O tratamento é dirigido para a doença renal de base. Caso se restabeleça a função renal adequada, corrige-se a anemia. Em pacientes em diálise a lon- go prazo, ocorre eritropoiese aumentada, mas esta raramente reverte-se ao normal. A EPO humana

Merck_11a.p65 850 recombinante, iniciando-se com 50 a 100U/kg IV ou s.c. 3 vezes por semana é o tratamento de esco- lha. Devem ser administrados suplementos de Fe para se atingir uma resposta adequada à EPO. Vir- tualmente, todos os valores eritrocitários aumenta- rão até o normal, ou quase, em 8 a 12 semanas. A manutenção em doses reduzidas (cerca de metade da As transfusões raramente são indicadas, exceto quando se desenvolvem sinais e sintomas cardio- pulmonares.

ANEMIA DA DEPLEÇÃO PROTEICA Os achados laboratoriais e clínicos imitam aque- les dos estados hipometabólicos e da hipoeritro- poietinemia. O mecanismo foi relacionado com o hipometabolismo geral. O papel exato da proteína na hematopoiese não é claro.

Anemia aplástica (Anemia hipoplástica) É a anemia resultante da perda de precursores eri- tróides devido a defeito no ?pool? de células- tronco ou a lesão ao microambiente que man- tém a medula, e quase sempre com valores de O termo anemia aplástica, implica comumente em pan-hipoplasia da medula com leucopenia e trombocitopenia associadas. Esta confusão na no- menclatura levou ao termo aplasia pura de hemá- cias, que define a redução acentuada e seletiva ou a ausência dos precursores eritróides. Embora am- bos os distúrbios sejam incomuns, a anemia aplás- tica é mais comum.

Etiologia e patogênese Cerca de metade dos casos de anemia aplástica verdadeira (mais comum em adolescentes e adultos jovens) é idiopática. As causas reconhecidas são os agentes químicos (por exemplo, benzeno, arsênico inorgânico), radiação e drogas (por exemplo, antineo- plásicos, antibióticos, drogas antiinflamatórias não esteróides [DAINE], anticonvulsivantes). O mecanis- mo é desconhecido, mas a base parece ser uma hiper- sensibilidade seletiva (talvez genética). Uma forma muito rara de anemia aplástica, anemia de Fanconi (um tipo de anemia aplástica familiar com alteração óssea, microcefalia, hipogonadismo e pigmentação marrom da pele), ocorre em crianças com cromos- somos anormais. Portanto, não é feito um diagnósti- co específico até sobrevir alguma doença. Tais doen- ças (especialmente infecções agudas ou distúrbios in- flamatórios) podem resultar em citopenias periféri- cas. Com o desaparecimento do evento causal, os

valores periféricos retornam ao normal, independen- A aplasia pura de hemácias implica em um me- canismo que, seletivamente, destrói os precursores eritróides. A eritroblastopenia aguda é um desapa- recimento reversível breve de precursores eritrói- des na medula, durante uma variedade de doenças virais agudas, especialmente em crianças. A infec- ção por parvovírus humano parece ser a causa mais comum desse evento. Esta pode ser reconhecida for- tuitamente, uma vez que a anemia tem uma dura- ção maior que a infecção aguda. A aplasia crônica de hemácias tem sido associada a distúrbios hemo- líticos (eritroblastopenia aguda), timomas e lesão imunológica e menos freqüentemente a drogas (por exemplo, tranqüilizantes, anticonvulsivantes), toxinas (fosfatos orgânicos), deficiência de riboflavina e leu- cemia linfocítica crônica. Uma forma congênita rara, a síndrome de Blackfan-Diamond, que se pensa- va originalmente manifestar-se na infância, tem sido diagnosticada na idade adulta. A presença de anor- malidades ósseas dos polegares ou dedos e baixa estatura sugerem o diagnóstico.

Sintomas, sinais e achados laboratoriais Apesar do início daanemia aplástica ser geral- mente insidioso, em geral, ocorrendo durante se- manas ou meses após a exposição a uma toxina, ocasionalmente é explosivo. Os sinais variam com a gravidade da pancitopenia. Os sintomas gerais da anemia usualmente são graves. A palidez cérea Os casos crônicos podem mostrar considerável pig- Pode ocorrer trombocitopenia grave, com san- gramento das membranas mucosas e da pele. São freqüentes as hemorragias do fundo de olho. A agra- nulocitose, com infecções potencialmente fatais, é comum. Não há esplenomegalia, a não ser que in- As hemácias são normocrômicas e normocíti- A contagem de leucócitos £ 1.500/µL3 é comum, As plaquetas, em geral, estão acentuadamente re- duzidas. Os reticulócitos estão diminuídos ou au- sentes, mesmo quando há hemólise coexistente. O aspirado de medula óssea é acelular. O Fe sérico Os sintomas da aplasia pura de hemácias são geralmente mais leves e relativos ao grau da ane- mia ou ao distúrbio de base. A celularidade e a maturação da medula podem ser normais, exceto pela ausência completa de precursores eritróides.

Merck_11a.p65 851 CAPÍTULO 127 ? ANEMIAS / 851

Tratamento A globulina antitimocítica (ATG) eqüina, em dose de 15mg/kg diluída em 500mL de solução salina e infundida IV durante 4 a 6h, por 10 dias consecutivos, tem produzido respostas em cerca de 60% dos pacientes; ela se tornou o tratamento de escolha para pacientes idosos ou aqueles sem um doador compatível. Como a ATG é um pro- duto biológico, podem ocorrer reações alérgicas e doença do soro; todos os pacientes necessitam de teste cutâneo (para identificar alergia a soro eqüino) e corticosteróides concomitantes (pred- nisona 40mg/m2 ao dia VO iniciando no 7? dia, por 10 dias ou até cederem os sintomas). A ci- closporina (5 a 10mg/kg ao dia VO) é tão eficaz quanto a ATG e tem produzido uma resposta em cerca de 50% onde a ATG falhou, sugerindo que seu mecanismo de ação pode ser diferente. A combinação de ciclosporina e ATG também é eficaz. Atualmente, a eficácia desses agentes li- mitou o transplante aos casos muito graves ou que não obtiveram resposta. Os pacientes não responsivos ao tratamento com ATG ou ciclos- porina podem responder ao tratamento com cito- cinas (EPO, fator estimulante de colônia de gra- nulócitos ou fator estimulante de colônia de granu- O transplante de medula óssea de um gêmeo idêntico ou parente HLA-compatível é um trata- mento comprovado da anemia aplástica, particu- larmente naqueles < 30 anos de idade. No diag- nóstico, devem-se avaliar os irmãos quanto à com- patibilidade dos antígenos linfocíticos humanos (HLA). Como as transfusões sangüíneas repre- sentam um risco para um transplante satisfatório subseqüente, os produtos sangüíneos devem ser A aplasia pura de hemácias tem sido satisfa- toriamente tratada com imunossupressores (pred- nisona, ciclosporina e ciclosfosfamida), especial- mente quando uma base imunológica está impli- cada. Já que os pacientes com aplasia pura de he- mácias, associada a timoma, melhoram após timectomia, deve-se pesquisar a presença de tal le- são através de tomografia computadorizada (TC), devendo-se considerar a cirurgia.

Anemia mielotísica É a anemia causada por infiltração e substituição do espaço medular normal por células anormais Normocromia, anisocitose, poiquilocitose e a presença de hemácias nucleadas no esfregaço são as marcas registradas da anemia mielotísica; tam-

bém se observam células mielóides imaturas. Es- tes achados ocorrem quando existe substituição da medula por neoplasias infiltrativas, doenças granulomatosas (lipídeos), doenças do armazena- Os termos descritivos utilizados nesta anemia podem causar confusão. Ametaplasia mielóide re- fere-se à hematopoiese extramedular no fígado, baço ou linfonodos, que pode acompanhar a mie- lotísica de qualquer causa. Amielofibrose, substi- tuição da medula por faixas de tecido fibroso, pode ser idiopática ou secundária. Um termo antigo, metaplasia mielóide agnogênica, indica mielofi- brose primária com ou sem hematopoiese extra- medular. Em alguns casos, a mielosclerose (nova formação óssea) associa-se à mielofibrose.

Etiologia e patogênese Existe uma hipótese de que esta forma de anemia é a seqüela lógica de uma quantidade diminuída de tecido hematopoiético funcionante. Outros fatores considerados, mas não comprovados, incluem um defeito metabólico relacionado com a doença de base A causa mais comum é a metástase para a me- dula óssea oriunda de tumores primários (mais freqüentemente da mama, ou próstata, com me- nos freqüência, rins, pulmões, supra-renais ou ti- reóide). Nos distúrbios mieloproliferativos (por exemplo, estágio final ou de exaustão da policite- mia vera, leucemia mielocítica crônica, mielofi- brose) pode-se observar anemia mielotísica Em todas elas, pode-se observar fibrose medular, mas a mielofibrose verdadeira é um defeito de célu- la-tronco em que a fibrose é reativa a outros eventos. Em crianças, uma causa rara é a doença de Albers-Schönberg.

Sintomas e sinais Em casos graves, podem estar presentes sinto- mas da anemia e da doença de base. A esplenome- galia pode ser maciça e associada à hepatomega- lia. A pressão da esplenomegalia pode estar apre- sentando sintomas, particularmente em pacientes com mielofibrose ou doenças do armazenamento. A substituição da medula por tumores malignos rara- mente se associa a aumento de volume de um ór- gão, e a hematopoiese é modesta. Essa doença metastática quase sempre é sugerida por leucoeri- troblastose no sangue periférico.

Achados laboratoriais A anemia, em geral, moderadamente grave, é caracteristicamente normocítica, mas pode ser levemente macrocítica. As medidas da eritropoie-

Merck_11a.p65 852 se apresentam valores normais ou aumentados, em alguns casos. O ciclo vital das hemácias ge- ralmente está reduzido. As alterações na morfo- logia eritrocitária podem revelar extrema varia- ção de tamanho e forma; no sangue periférico, também são freqüentes as hemácias nucleadas (na maioria normoblastos) e leucócitos imatu- ros. O termo leucoeritroblástico aplica-se a este padrão celular, que resulta da ruptura dos sinu- sóides medulares e liberação de células imaturas ou de hematopoiese extramedular. A policroma- tofilia e a reticulocitose estão quase sempre pre- sentes. A reticulocitose, que pode ser causada pela liberação prematura de reticulócitos da medula ou de sítios extramedulares, não é neces- sariamente um índice de regeneração sangüínea aumentada. A contagem de leucócitos pode ser normal, reduzida ou aumentada. A contagem de plaquetas geralmente é baixa, podendo-se obser- Os estudos cinéticos com Fe marcado podem indicar atividade hematopoiética no baço e no fí- gado. A medula pode ser difícil de ser obtida atra- vés de aspiração; os achados variam de acordo com a doença de base. A biópsia de medula, com o uso de trépanos, geralmente é necessária para o estabe- Os raios X revelam lesões osseiformes (mielos- clerose) características de mielofibrose de longa duração ou outras alterações ósseas (ou seja, le- sões líticas ou osteoblásticas de uma neoplasia), sugerindo a causa da anemia.

Tratamento O distúrbio de base deve ser tratado. Nos ca- sos idiopáticos, o tratamento é de suporte. Indi- cam-se transfusões, se a anemia produzir sinto- mas cardiovasculares. Na mielofibrose primária, a EPO ou os androgênios e os corticosteróides foram utilizados como tentativa de aumentar a produção de hemácias ou de diminuir a hemóli- se; observaram-se apenas respostas modestas. A hidroxiuréia (500mg ao dia ou em dias alterna- dos) diminui o tamanho do baço e aumenta os valores eritrocitários em muitos pacientes, mas a resposta requer 6 a 12 meses de tratamento.

Mielodisplasia A anemia é comumente uma característica proe- minente da mielodisplasia (ver Cap. 138). Ela é nor- mocrômica-normocítica e associa-se a um menor grau de atividade eritróide na medula, a alterações megaloblastóides e displásicas e, algumas vezes, a números aumentados de sideroblastos anelados, como observado anteriormente. Com freqüência, a

anemia sintomática pode ser tratada com terapia de EPO. É particularmente bem-sucedida em pacien- tes cujos níveis de EPO sérica são menores do que o esperado para o grau de anemia. Uma vez que a eri- tropoiese defeituosa está presente e a anemia não é causada por diminuição da secreção de EPO, são necessárias doses farmacológicas; cerca de 50% de pacientes respondem, eliminando assim a necessi- dade de transfusões.

ANEMIA MACROCÍTICA NÃO MEGALOBLÁSTICA A forma não megaloblástica da anemia macrocíti- ca (ou seja, VCM > 95fL/célula) é heterogênea, na qual as alterações macrocíticas periféricas não estão associadas com as características laboratoriais, bio- A anemia macrocítica não megaloblástica ocorre em vários estados clínicos, nem todos conhecidos. A macrocitose com excesso de membrana eritrocitária ocorre em pacientes com doença hepática crônica, Como a modelagem da membrana eritrocitária ocor- re no baço, após liberação de células da medula, as hemácias podem estar levemente macrocíticas após esplenectomia, embora essas alterações não estejam associadas com a anemia. A ingestão crônica de ál- cool tem-se associado com os índices macrocíticos essas alterações não são causadas por deficiência de ácido fólico ou outro mecanismo metabólico identi- ficável. Há macrocitose leve também na anemia aplástica (ver anteriormente), especialmente quando ocorre a recuperação. Em cada uma dessas circuns- tâncias, a anemia relaciona-se aos distintos mecanis- mos da macrocitose, e a medula não se encontra me- galoblástica. Uma evidência adicional para a base da macrocitose é a ausência de macrovalócitos típicos no esfregaço periférico e o aumento da RDW, típico Finalmente, as alterações macrocíticas são comuns na mielodisplasia, na qual a heterogeneidade celular é enfatizada por RDW elevada e anisocitose acentua- da. A medula óssea contém precursores eritróides megaloblastóides (também comuns na doença hepá- tica avançada), o que denota padrões de cromatina nuclear densos e grosseiros que diferem das altera- ções da anemia megaloblástica típica.

ANEMIAS MACROCÍTICAS MEGALOBLÁSTICAS Os estados megaloblásticos resultam de uma síntese defeituosa de DNA. A síntese de RNA

Merck_11a.p65 853 CAPÍTULO 127 ? ANEMIAS / 853 continua, resultando em aumento da massa cito- plasmática e maturação. As hemácias macrova- locíticas entram na circulação e todas as células apresentam dispoiese, na qual a maturidade cito- plasmática é maior que a maturidade nuclear, produzindo megaloblastos na medula. A dispoiese aumenta a morte celular intramedular (eritropoie- se ineficaz) com resultantes hiperbilirrubinemia Como a dispoiese afeta todas as linhagens ce- lulares, podem ocorrer leucopenia e trombocito- penia com a anemia, embora geralmente tardias em seu desenvolvimento. Outra característica tí- pica do estado megaloblástico é a reticulocito- penia decorrente da eritropoiese. A hipersegmen- tação dos leucócitos polimorfonucleares é um achado padrão dos estados megaloblásticos; o mecanismo de sua produção é desconhecido. Além do reconhecimento morfológico das alterações megaloblásticas, o teste de supressão de desoxiuri- dina pode demonstrar a síntese defeituosa de DNA Os mecanismos que causam os estados megalo- blásticos, na maioria das vezes, incluem deficiên- cia ou utilização defeituosa da vitamina B ou de 12 ácido fólico; drogas citotóxicas (geralmente anti- neoplásicas ou imunossupressoras), que interferem na síntese de DNA, e uma forma neoplásica autô- noma rara, a síndrome de Di Guglielmo, conside- rada como uma mielodisplasia que se converte em uma forma de leucemia mielóide aguda. A identi- ficação da etiologia e dos mecanismos fisiopatoló- gicos das anemias megaloblásticas é crucial.

Anemia causada por deficiência de vitamina B 12 A molécula da vitamina B consiste do nucleo- 12 tídeo 5,6-dimetilbenzimidazol ligado em ângulos retos a quatro anéis de pirrol com um átomo de cobalto (núcleo corrina). Na natureza ocorrem di- versas cobalaminas (compostos da vitamina B ), 12 que variam apenas no ligante unido ao átomo de cobalto (ver TABELAS 1.2 e 1.3 para as fontes e Ametilcobalamina(MeCbl)eadenosilcobalamina (AdoCbl), coenzimas fisiológicas da cobalamina, de- sempenham os papéis químicos da B . A MeCbl age 12 no metabolismo do ácido nucléico sendo o co-fator envolvido na síntese defeituosa do DNA. A AdoCbl serve como um sistema varredor para o catabolismo de aminoácidos alifáticos, membranas lipídicas e pre- cursores do propionato; ela pode ser o co-fator envol- A vitamina B está disponível na carne e alimen- 12 tos protéicos animais. Sua absorção é complexa;

ocorre no íleo teminal e requer umfator intrínseco, secreção das células parietais da mucosa gástrica, para o transporte através da mucosa intestinal. A vi- tamina B alimentar liga-se a proteínas ligantes 12 (ligantes R) na saliva, os quais protegem a vitamina B no amiente ácido do estômago. Quando o com- 12 plexo B (ligantes R-B ) entra no intestino delga- 12 12 do, é clivado pelas enzimas pancreáticas e a vitami- 12 A vitamina B está presente no plasma com 12 MeCbl, 5'-desoxiAdoCbl e hidroxicobalamina, li- gadas a proteínas específicas, ranscobalaminas I e II. A transcobalamina I é uma forma de armazena-

TABELA 127.5 ? CAUSAS DE DEFICIÊNCIA DE VITAMINA B * 12 Causa Fonte Dieta inadequada

Absorção inadequada Utilização inadequada Necessidade aumentada

Excreção aumentada Alimentação vegetariana, amamentação de bebês por mães vegetarianas, alcoo- lismo crônico (raro), die- tas da moda Falta de fator intrínseco (ane- mia perniciosa, destruição da mucosa gástrica, endo- crinopatia), inibição do fator intrínseco, distúrbios do intestino delgado (doen- ça celíaca, espru, neopla- sia, drogas, malabsorção de vitamina B ), compe- 12 tição pela vitamina B 12 (tênia de peixe, síndrome da alça cega) Antagonistas, deficiências enzimáticas, doença orgâ- nica (fígado, rim, neopla- sia, desnutrição), anorma- lidade da proteína de trans- porte Hipertireoidismo, lactância, infestação parasitária, -talassemia Ligação inadequada no soro, doença hepática, doença renal Adaptado a partir de Herbert VD, Colman N: ?Folic acid and vitamin B ?, inModern Nutrition in Health and Disease, 12 7ª ed., editado por ME Shils e VR Young. Philadelphia, Lea & Febiger, 1988, pp. 388-416.

Merck_11a.p65 854 mento, ao passo qe a transcobalamina II é aproteí- na fisiológica de transporte de B . A concentração 12 plasmática de vitamina B é normalmente de 200 12 a 750pg/mL (150 a 550pmol/L), o que representa apenas cerca de 0,1% do conteúdo corpóreo total de B , a maior parte no fígado. A excreção ocorre 12 principalmente pela bile e, em menor extensão, pelos rins. A perda diária total é de 2 a 5µg; ocorre Devido à lenta taxa de utilização e às reservas consideráveis de vitamina B , a deficiência (uma 12 queda nas reservas teciduais < 0,1mg, nível sérico < 150pg/mL [< 110pmol/L]), geralmente leva de meses a anos para aparecer. As reservas de B , no 12 fígado, normalmente, são suficientes para manter as necessidades fisiológicas durante 3 a 5 anos na ausência de fator intrínseco e, por um período de vários meses a 1 ano, na ausência da capacidade total de reabsorção êntero-hepática. Entretanto, quando as reservas hepáticas podem estar limita- das e a demanda da taxa de crescimento é alta, al- terações hematológicas e neurológicas são passí- veis de ocorrer rapidamente (por exemplo, na ama- mentação em mães vegetarianas).

Etiologia e fisiopatologia A absorção diminuída de B é o principal meca- 12 nismo fisiopatológico e pode ser causada por um den- A anemia causada por deficiência de vitamina B 12 é, freqüentemente, utilizada como sinônimo de ane- mia perniciosa. Classicamente, o termo anemia per- niciosa define a deficiência de B causada por perda 12 23). A competição pela disponibilidade de B e cli- 12 vagem de fator intrínseco pode ocorrer na síndrome da alça cega (devido à utilização bacteriana de B ) 12 ou na infestação por tênia do peixe. Os sítios absortivos podem estar congenitamente ausentes ou destruídos por enterite regional inflamatória ou ressecção cirúr- gica.Ascausasmenoscomunsdedeficiênciadeabsor- ção de B incluem pancreatite crônica, síndromes de 12 malabsorção, certas drogas (por exemplo, drogas orais de quelantes do cálcio, ácido aminossalicílico, bigua- nidas), ingestão inadequada de B (geralmente em 12 vegetarianos) e, muito raramente, aumento do meta- bolismo da B no hipertireoidismo de longa dura- 12 ção. Uma causa muito comum de deficiência de B , 12 na velhice, é a absorção inadequada de alimentos li- gados à B na ausência de um dos mecanismos ante- 12 riores; a B é absorvida, mas a liberação de alimen- 12 tos ligados à B é defeituosa. As alterações degene- 12 rativas no sistema nervoso são referidas comodoen- ?a sistêmica combinada. As alterações degenerati- vas na substância branca cerebral e nervos periféri- cos, envolvendo axônios e bainhas mielínicas, geral-

mente precedem as alterações degenerativas nas co- lunas posteriores e trato corticospinhal. Os neurônios corticais também podem degenerar-se, mas as altera- ções neuronais são em menor número em compara- ção com aquelas dos tratos mielínicos. Ocasionalmen- te, os nervos ópticos estão envolvidos.

Sintomas e sinais Geralmente, a anemia desenvolve-se insidiosa e progressivamente, quando se esgotam as grandes reservas hepáticas de B . Ela é geralmente mais 12 profunda do que o indicado pelos sintomas, já que sua evolução lenta pode suscitar uma adaptação fi- siológica. Ocasionalmente, observam-se espleno- megalia e hepatomegalia. Diversas manifestações gastrointestinais podem estar presentes, incluindo anorexia, constipação intermitente, diarréia e dor A glossite, geralmente descrita como queimação da língua, pode ser um sintoma inicial. É comum uma perda de peso considerável. Entre os sinais raros, pode- se observar febre de origem desconhecida, que res- 12 O envolvimento neurológico pode estar presen- te, mesmo na ausência de anemia. Isto é particular- mente verdadeiro em pacientes > 60 anos. O en- volvimento mais comum é o de nervos periféricos, seguido da medula espinhal. Os sintomas neuroló- gicos ocasionalmente precedem as anormalidades hematológicas (ou ocorrem na sua ausência, parti- Nos estágios iniciais, a perda periférica da sen- sação vibratória e sentido de posição das extremi- dades acompanha-se de fraqueza e perda de refle- xo de leves a moderadas. Nos estágios finais, sur- gem espasticidade, respostas de Babinski, perda mais grave da sensação proprioceptiva e vibratória nas extremidades inferiores e ataxia. As sensações tátil, álgica e de temperatura estão incomumente prejudicadas. As extremidades superiores são en- volvidas posteriormente e com menos consistên- cia que as inferiores. Alguns pacientes também apresentam irritabilidade e leve depressão. Pode ocorrer cegueira às cores azul-amarelada. Em ca- sos avançados, podem ocorrer paranóia (loucura megaloblástica), delírio, confusão, ataxia espásti- ca e, às vezes, hipotensão postural.

Diagnóstico e achados laboratoriais A doença sistêmica combinada deve ser diferen- ciada das lesões medulares compressivas e da es- clerose múltipla. O diagnóstico precoce é impor- tante, já que os defeitos neurológicos ficam irre- A anemia é macrocítica, com VCM > 100fL. O esfregaço mostra macrovalocitose, aniso e poiqui-

Merck_11a.p65 855 CAPÍTULO 127 ? ANEMIAS / 855 locitose. Conforme esperado, a RDW é alta. São comuns os corpúsculos de Howell-Jolly (fragmen- tos residuais do núcleo). A não ser que o paciente seja tratado, haverá reticulocitopenia. A hiperseg- mentação dos leucócitos granulares é um dos acha- dos mais precoces; a neutropenia desenvolve-se mais tardiamente. A trombocitopenia está presente em cerca de metade dos casos graves e as plaque- tas geralmente apresentam tamanho e forma bizar- ros. A medula óssea mostra hiperplasia eritróide e alterações megaloblásticas. A bilirrubina sérica in- direta pode estar elevada devido à eritropoiese ine- ficaz e sobrevida reduzida das hemácias. A desi- drogenase láctica (DHL) comumente é muito ele- vada, o que indica hematopoiese significativamen- te ineficaz e hemólise aumentada. Geralmente, ocorre aumento da ferritina sérica (> 300ng/mL), O ensaio de vitamina B é o método mais co- 12 mumente utilizado para estabelecer a deficiência Embora ocorram valores falsos-negativos, em ge- ral, níveis < 150pg/mL (< 110pmol/L) são indica- ções confiáveis de deficiência de B . Geralmente, 12 a anemia ou a deficiência neurológica é evidente com níveis de B < 120pg/mL (< 90pmol/L). Em casos 12 limítrofes (150 a 250pg/mL [110 a 180pmol/L], e quando o julgamento clínico sugere a presença de deficiência de B , outros testes podem suplemen- 12 tar o ensaio de B . A deficiência tecidual de B 12 12 resulta em acidúria metilmalônica (e propiônica), assim, estas medidas na urina e/ou soro constituem um teste muito sensível da deficiência de B . O 12 ensaio do ácido metilmalônico sérico tornou-se o padrão ouro para o diagnóstico de casos suspeitos de valores falsos-negativos potenciais, particular- mente em idosos, nos quais 5 a 10% dos pacientes apresentam valores normais de vitamina B séri- 12 12 Um ensaio menos comum é a medida do conteúdo de transcobalamina II-B , que identifica um equi- 12 líbrio negativo de B quando a transcobalamina II- 12 12 Após estabelecida a deficiência de B , deve-se 12 Podem-se identificar auto-anticorpos contra as célu- las gástricas parietais em 80 a 90% dos pacientes com anemia perniciosa. Os anticorpos contra o fator intrínsecosão os mais importantes para o diagnósti- co, os quais podem ser encontrados no soro da maio- ria dos pacientes com anemia perniciosa. O ensaio do anticorpo contra o fator intrínseco é simples, mas deve ser feito quando o paciente não recebeu B nos cinco 12 dias precedentes. Na maioria dos pacientes com ane- mia perniciosa está presente a acloridria. A análise gástrica mostra um pequeno volume de secreções

gástricas (aquilia gástrica) com pH > 6,5; a acloridria é confirmada quando o pH se eleva entre 6,8 e 7,2 após a administração de histamina. A ausência de se- creção defator intrínsecoé a base da anemia perni- ciosa típica; o fator intrínseco deve ser pesquisado nas secreções gástricas colhidas independentemente do pH, já que pode ocorrer discordância entre a se- O teste de Schilling mede a absorção de B 12 radioativa com e sem fator intrínseco. Ele é parti- cularmente útil para o estabelecimento do diagnós- tico em pacientes que foram tratados e estão em remissão clínica, e nos quais a validez do diagnós- tico é duvidosa. O teste é realizado com a adminis- tração por via oral de B radiomarcada, seguida, 12 após 1 a 6h, de uma dose parenteral ?flushing? (1.000µg) de B para evitar o armazenamento he- 12 pático de B radioativa; a porcentagem de mate- 12 rial radiomarcado encontrado na coleta da urina de 24h é então medida (normalmente > 9% da dose administrada). A excreção urinária diminuída (< 5% se a função renal estiver normal) dá suporte ao diag- nóstico de absorção diminuída de vitamina B . Este 12 teste (Schilling I), pode ser repetido (Schilling II), utilizando-se cobalto radiomarcado ligado ao fator intrínseco suíno. A correção da excreção reduzida observada no Schilling I dá suporte ao diagnóstico de ausência de fator intrínseco como mecanismo fisiopatológico para a B baixa. A não correção da 12 excreção sugere um mecanismo de malabsorção GI (por exemplo, espru). O Schilling III pode ser rea- lizado após um esquema de 2 semanas de um anti- biótico por via oral. Como o teste faz com que haja repleção de B , ele deve ser realizado após o tér- 12 mino de todos os estudos e ensaios terapêuticos pla- nejados. Uma vez que o teste de Schilling não mede a absorção do alimento ligado à B , ele não detec- 12 Devido à incidência aumentada de câncer gás- trico em pacientes com anemia perniciosa, aconse- lha-se a realização de raios X do trato GI no diag- nóstico. Estes podem revelar também outras cau- sas de anemia megaloblástica (por exemplo, diver- tículos intestinais ou alças cegas, ou padrões anor- Devem-se realizar radiografias subseqüentes, quan- do os achados clínicos (ou seja, sintomas, teste positivo para sangue oculto nas fezes, etc.) sugeri- rem uma alteração no estado do estômago; não é completamente claro o papel da endoscopia ou dos raios X periódicos.

Tratamento A quantidade de B retida pelo organismo é pro- 12 porcional à quantidade administrada. O cálculo da quantidade terapêutica específica de B necessária 12

Merck_11a.p65 856 é difícil, uma vez que a repleção deve incluir a res- tauração das reservas hepáticas (normalmente de 3.000 a 10.000µg), período no qual a retenção de B 12 declina. Em geral, administram-se 1.000µg de vita- mina B IM 2 a 4 vezes por semana até serem corri- 12 gidas as alterações hematológicas, e então é admi- nistrada mensalmente. De forma alternativa, (me- nos comumente), a B por via oral pode ser admi- 12 nistrada em grandes doses (0,5 a 2mg ao dia). Ape- sar da correção hematológica ocorrer geralmente em 6 semanas, a melhora das alterações neurológicas pode levar até 18 meses. A administração de ácido fólico (ao invés de B ) é contra-indicada em um pa- 12 ciente com depressão de B , uma vez que pode resul- 12 tar em déficit neurológico fulminante. A terapia com Fe por via oral é realizada, caso se diagnostique defi- ciência de Fe por ausência de Fe corável na medula óssea, ou outros parâmetros (por exemplo, ferritina sérica < 200ng/mL), antes do tratamento com B . A 12 terapia de manutenção com B deve continuar du- 12 rante toda a vida, a não ser que o mecanismo fisio- patológico de sua deficiência seja corrigido.

DEPENDÊNCIA DE VITAMINA B 12 Foram relatados vários distúrbios congênitos específicos do metabolismo dependente de vitami- na B causando anemia megaloblástica. Em cada 12, um deles há um defeito na captação celular do pre- cursor da vitamina; na conversão da vitamina na forma de coenzima; ou na interação entre coenzi- ma e apoenzima. O metabolismo do ácido metil- malônico geralmente está afetado, com grandes quantidades excretadas na urina, e os pacientes (ge- ralmente lactentes) se apresentam com uma acido- se metabólica grave sem explicação. Estes distúr- bios, em geral, respondem a doses maciças de B 12 (1.000µg ao dia IM).

Anemia causada por deficiência de folato Muitas plantas e tecidos animais contêm ácido fólico (ácido pteroilglutâmico, folacina) como metil ou formilpoliglutamatos reduzidos (ver TABELAS Na forma tetraidro, os folatos atuam como coen- zimas para processos onde há transferência de uma unidade de carbono (por exemplo, na biossíntese de nucleotídeo purínico e pirimidínico), nas con- versões de aminoácidos (por exemplo, histidina em ácido glutâmico através do ácido formiminoglutâ- Nas células epiteliais, os poliglutamatos alimentares são reduzidos a diidro e tetraidrofolatos. Eles ligam-

CAPÍTULO 127 ? ANEMIAS / 857 se a proteínas e são transportados como metilte- traidrofolato. Os níveis séricos variam de 4 a 21ng/mL (9 a 48nmol) e refletem intimamente o consumo die- tético. O folato eritrocitário (normal de 225 a 640ng/mL do sangue total [510 a 1.450nmol/L], cor- rigido para o volume celular de 45%) é um melhor indicador do estado do folato tecidual. O folato cor- póreo total é de aproximadamente 70mg, sendo um terço encontrado no fígado. Cerca de 20% do folato ingerido é excretado sem absorção, juntamente com 60 a 90µg ao dia não reabsorvidas da bile.

Etiologia e fisiopatologia As causas de falta de folato estão relacionadas O cozimento por tempo prolongado destrói os folatos, abundantes nos alimentos como vegetais folhosos verdes, leveduras, fígado e cogumelos. As reservas do fígado fornecem um suprimento somen- te por 2 a 4 meses na ausência de ingestão. O consu- mo dietético limítrofe de folato é comum. O álcool interfere no seu metabolismo intermediário, na absor- ção intestinal e na recuperação êntero-hepática. As- sim, as pessoas que fazem dietas marginais (como ?chá e torradas? e alcoólatras crônicos) são propen- sos a desenvolver anemia macrocítica devido à defi- ciência de folato, assim como aqueles com doença hepática crônica. Como o feto obtém o folato das reservas maternas, as mulheres grávidas são susce- A malabsorção intestinal é uma outra causa No espru tropical, a malabsorção é secundária à atrofia da mucosa intestinal, levando à falta de folato, mesmo doses diminutas geralmente cor- rigirão a anemia e a esteatorréia. A deficiência de folato pode se desenvolver em pacientes sob tratamento prolongado com anticonvulsivantes ou anticoncepcionais orais, devido à absorção diminuída, ou naqueles que estão recebendo an- timetabólitos (metotrexato) e agentes antimicro- bianos (por exemplo, trimetoprim-sulfametoxa- Finalmente, a demanda aumentada de folato ocor- re na gestação e lactação; em pacientes com anemias hemolíticas crônicas ou psoríase naqueles em diálise por tempo prolongado.

Diagnóstico As características clínicas primárias são as de anemia. A deficiência de folato é indistinguível da deficiência de B quanto aos achados do es- 12 fregaço periférico e da medula óssea, mas as le- sões neurológicas (observadas na deficiência de B ) não ocorrem. O folato é crítico na formação 12 do sistema nervoso, durante os períodos fetal e

Merck_11a.p65 857 TABELA 127.6 ? CAUSAS DE DEFICIÊNCIA DE FOLATO* Causa Fonte Ingestão inadequada

Absorção inadequada Utilização inadequada Necessidade aumentada

Excreção aumentada Dieta sem alimentos frescos ou levemente cozidos; al- coolismo crônico; nutrição parenteral total Síndromes de malabsorção (especialmente, doença celíaca, espru), drogas (fe- nitoína, primidona, bar- bitúricos, ciclosserina, con- traceptivos orais?), ma- labsorção de ácido fólico (congênita, adquirida), sín- drome da alça cega Antagonistas do ácido fóli- co (metotrexato, pirimeta- mina, triantereno, compos- tos de diamidina, trimeto- prim), anticonvulsivantes?, deficiência enzimática (con- gênita, adquirida), defi- ciência de vitamina B , 12 álcool, escorbuto Gravidez, lactação, lactân- cia, neoplasia (principal- mente, linfoproliferativa), hematopoiese aumentada (especialmente, -talas- semia maior), metabolis- mo aumentado Diálise renal (peritoneal ou hemodiálise); dependência de vitamina B ?, doença 12 hepática?

* As causas mais comuns são ingestão e absorção inade- Adaptado a partir de Herbert, VD, Colman, N: ?Folic acid and vitamin B ?, in Modern Nutrition in Health and 12 Disease, 7ª ed. editado por ME Shils e VR Young. Philadel- phia, Lea & Febiger, 1988, pp. 388-416.

neonatal. Ocorrem defeitos do tubo neural, com graves deficiências neurológicas, quando não há Outro sintoma neurológico incomum (síndrome das pernas inquietas da gravidez) também tem sido relacionado à deficiência de folato. Os prin- cipais estudos laboratoriais que diferenciam a deficiência de folato de outras formas de anemia megaloblástica revelam a depleção mensurável de

folato. Os níveis séricos de ácido fólico < 4ng/mL (< 9nmol/L) sugerem deficiência; níveis baixos de folato eritrocitário (normal de 225 a 600ng/mL [510 a 1.360nmol/L]) identificam deficiência te- cidual. (A variação do normal depende do método laboratorial utilizado.) Ambos os ensaios sofrem Portanto, a medida da homocisteína sérica provê a melhor evidência da deficiência tecidual. Entre- tanto, como a B utiliza a mesma via, tanto o 12 ácido metilmalônico como a homocisteína devem ser medidos. O nível normal de ácido metilma- lônico com um nível elevado de homocisteína confirma o diagnóstico de deficiência de folato.

Tratamento Administra-se ácido fólico na dose de 1mg ao dia VO para reabastecer os tecidos. Mais ou menos 50µg ao dia de folato são necessárias, sendo 2 a 3 vezes mais na gravidez e na infância. (PRECAUÇÃO ? Na anemia megaloblástica, é importante descartar a deficiência de vitamina B , antes do tratamento com 12 ácido fólico, que poderia melhorar a anemia, mas permitiria a progressão das lesões neurológicas as- sociadas.) Em mulheres grávidas, especialmente aque- las com gravidez anterior associada ao feto ou bebê com defeito do tubo neural, a dose recomendada é 5mg ao dia.

Anemia causada por deficiência de vitamina C A deficiência de vitamina C (ácido ascórbico) (ver também Cap. 3) é geralmente associada à ane- mia hipocrômica, mas pode ser normocítica ou, ocasionalmente, microcítica (com sangramento crô- nico). A deficiência ocasional de vitamina C está associada à deficiência de ácido fólico, a correção necessitará de vitamina C (500mg ao dia) e de áci- do fólico (ver anteriormente).

ANEMIAS CAUSADAS POR HEMÓLISE EXCESSIVA No final de seu ciclo de vida normal (ao redor de 120 dias), as hemácias são removidas pelos com- ponentes do sistema fagocitário mononuclear, prin- cipalmente no baço, onde ocorre o catabolismo da Hb. A característica essencial da hemólise é a di- minuição do ciclo vital das hemácias; ocorre ane- mia hemolítica quando a produção da medula ós- sea não consegue mais compensar a redução da sobrevida das hemácias.

Merck_11a.p65 858 Patogênese A maior parte da hemólise ocorre no espaçoex- travascular; ou seja, nas células fagocitárias do baço, fígado e medula óssea. Pode resultar hemóli- se: 1. decorrente de anormalidades intrínsecas dos conteúdos das hemácias (Hb ou enzimas) ou das membranas (permeabilidade, estrutura ou conteú- do lipídico); 2. decorrente de problemas extrínsecos às hemácias (anticorpos séricos, trauma na circula- ção ou agentes infecciosos). O baço geralmente está envolvido; ele reduz a sobrevida das hemácias atra- vés da destruição de hemácias levemente anormais ou de células recobertas por anticorpos quentes. Se o baço estiver com volume aumentado, pode haver Hemácias gravemente anormais ou aquelas recober- tas por anticorpos ou por complemento (C3) frios são destruídas dentro da circulação ou no fígado, que pode (devido ao seu grande fluxo sangüíneo) remo- A hemólise intravascular é incomum; ela re- sulta em hemoglobinúria quando a Hb liberada no plasma excede a capacidade de ligação de Hb (por exemplo, haptoglobina) plasmática. A Hb é reabsor- vida nas células tubulares renais, onde o Fe é con- vertido em hemossiderina, uma parte é assimilada para reutilização e outra atinge a urina quando as células tubulares descamam-se. A identificação de hemossiderinúria em uma amostra de urina fresca fornece clara evidência de hemólise intravascular.

Sintomas e sinais As manifestações sistêmicas assemelham-se àque- las de outras anemias. A hemólise pode ser aguda, crônica ou episódica. A crise hemolítica (hemólise grave aguda) é rara e pode ser acompanhada por cala- frios, febre, dor lombar e abdominal, prostração e choque. Em casos graves, a hemólise aumenta (icte- rícia, esplenomegalia e, em certos tipos de hemólise, hemoglobinúria e hemossiderinúria) e a eritropoiese diminui (reticulocitose e medula óssea hiperativa). Nos estados hemolíticos crônicos, a anemia pode ser exa- cerbada por crise aplástica (insuficiência temporária da eritropoiese), geralmente relacionada a uma infec- ção, freqüentemente por parvovírus.

Achados laboratoriais A icterícia ocorre quando a conversão da Hb em bilirrubina excede a capacidade hepática de forma- ção de bilirrubina glicuronídeo e de excretá-la na bile (ver também Cap. 38). Assim, há acúmulo de bilirrubina não conjugada (indireta). O catabolis- mo aumentado do pigmento também se manifesta pelo aumento de estercobilina nas fezes e urobili- nogênio na urina. Cálculos de pigmentos biliares freqüentemente complicam a hemólise crônica.

Embora a hemólise possa geralmente ser iden- tificada pelos critérios simples descritos, o crité- rio é a medida da sobrevida das hemácias, prefe- rencialmente com um marcador não reutilizável como o cromo radioativo (51Cr). A medida da sobrevida das células radiomarcadas estabelece não somente a hemólise mas também, com a con- tagem de superfície corpórea, podem-se identifi- car os locais de seqüestro das hemácias, forne- Em geral, a meia-vida (de hemácias marcadas com 51Cr) de ? 18 dias (normal, 28 a 32 dias) indica hemólise leve, suficiente para que uma medula normalmente responsiva seja capaz de manter os valores normais das hemácias. O ter- mo anemia hemolítica compensada refere-se a uma medula que responde apropriadamente produ- Pode-se prever seqüestro esplênico seletivo, com a esperada correção, após a esplenectomia, quando as contagens de superfície revelam uma relação Outros testes (como o aumento indireto de hiper- bilirrubinemia, do urobilinogênio fecal ou da produ- ção de monóxido de carbono) ou evidências de cor- reção (reticulocitose) dão suporte, mas não estabele- cem a probabilidade de hemólise. Comumente ob- O exame morfológico do sangue periférico pode mostrar evidências de hemólise (por exemplo, frag- mentação, esferócitos) ou eritrofagócitos; estes achados auxiliam o estabelecimento do diagnósti- co e do mecanismo (ou seja, hemólise intravascu- lar). Outros testes para detecção das causas da hemólise incluem eletroforese de Hb, ensaios en- zimáticos de hemácias, fragilidade osmótica, tes- te de antiglobulina direta (teste de Coombs), crioaglutininas e testes de hemólise ácida ou de lise com sacarose.

Diagnóstico A classificação comum das anemias hemolíti- cas em intrínsecas e extrínsecas é, às vezes, cli- nicamente difícil de ser aplicada, uma vez que a sobreposição é comum. Uma abordagem seqüen- cial ao diagnóstico diferencial é a consideração da população de risco (ou seja, geográfica, gené- tica, doença de base) para então se proceder à pesquisa dos mecanismos potenciais mais pro- váveis: 1. seqüestro de hemácias resultante de alterações no complexo vascular (ou seja, hiperes- plenismo ou alguma forma de circuito extra- corpóreo, tal como a diálise renal); 2. lesão imu- 3. lesão mecânica à membrana da hemácia (frag- mentação de hemácias); 4. alterações da estrutu-

Merck_11a.p65 859 CAPÍTULO 127 ? ANEMIAS / 859 ra das hemácias (membranas anormais); 5. anor- malidades metabólicas (enzimopatias); e 6. esta- Embora as evidências morfológicas, sejam impor- tantes no diagnóstico da maioria das anemias, têm valor limitado nas anemias hemolíticas. Os esferóci- tos são a melhor evidência de hemólise ativa de he- mácias, uma vez que são esferóides devido à perda de massa da membrana. Os esferócitos são característi- cas comuns de sangue transfundido ou de anemia hemolítica por anticorpo quente, e, menos comumente, esferocitose congênita. Uma CHCM elevada pode ser a chave da presença de esferócitos. Uma CHCM alta (e VCM) também é observada na anemia hemolítica por anticorpo frio; normaliza-se quando o sangue é aquecido (segurando-se o tubo, ainda que brevemen- te, imediatamente antes da contagem automática).

Tratamento O tratamento é individualizado para o mecanis- mo hemolítico específico. A hemoglobinúria e a hemossiderinúria podem necessitar tratamento de reposição de Fe. A esplenectomia é benéfica quan- do o defeito das hemácias está associado a seqües- tro esplênico seletivo.

HEMÓLISE CAUSADA POR DEFEITOS EXTRÍNSECOS DAS HEMÁCIAS Não se pode identificar ou implicar a hemólise em uma anormalidade nem como causadora de defeitos extrínsecos nas hemácias; a destruição de hemácias relaciona-se a circunstâncias externas às mesmas. As células do doador são destruídas em uma taxa equivalente à das células autólogas.

Anemia causada por hiperatividade reticuloendotelial HIPERESPLENISMO ? ESPLENOMEGALIA CONGESTIVA O hiperesplenismo (ver também Cap. 141) é caracterizado por um mecanismo que produz es- plenomegalia com filtração associada com o au- mento da função fagocitária e da filtração de hemácias. Geralmente, com a anemia, ocorrem outras citopenias (leucopenia, trombocitopenia), simplificando o diagnóstico. Apesar do meca- nismo primário ser uma ação mecânica seme- lhante à de uma peneira, tendo como conseqüên- cia o seqüestro de hemácias, o grau de anemia também é constituído por um componente di- lucional resultante da expansão do volume plas-

mático associado com esplenomegalia. Em al- gumas condições imunomediadas, o baço pode seqüestrar as hemácias e produzir anticorpos, sobrepondo assim um mecanismo imunológico à congestão.

Etiologia e patogênese As doenças associadas à hiperplasia reticuloendo- telial têm maior probabilidade de produzir hiperesple- nismo, que também pode resultar de qualquer doença que produza esplenomegalia. O termo hiperesplenis- mo indica citopenia periférica, com hiperplasia da me- dula óssea, dos elementos reduzidos na circulação de- vido à hiperfunção esplênica e, implicitamente, corrigível através da esplenectomia.

Sintomas, sinais, diagnóstico e tratamento A esplenomegalia é a característica principal do hiperesplenismo, e o tamanho do baço correlaciona- se diretamente ao grau de anemia. Pode-se esperar que o baço se estenda cerca de 2cm sob a margem costal para cada 1g de diminuição da Hb. Outros acha- dos clínicos, em pacientes com esplenomegalia con- A não ser que coexista outro mecanismo para com- por sua gravidade, a anemia e outras citopenias são O diagnóstico pode ser sugerido pela presença de outras citopenias (a contagem de plaquetas varia en- tre 50.000 e 100.000/µL e a de leucócitos entre 2.500 e 4.000/µL, com contagem diferencial normal). Como a anemia é produzida por seqüestro esplênico, não existem alterações morfológicas específicas. Os es- tudos de sobrevida de hemácias radiomarcadas com 51Cr mostram hemólise acelerada e seqüestro esplê- nico seletivo. É comum um volume plasmático ex- A terapia é dirigida à doença de base. Como a ane- mia é leve, raramente se indica esplenectomia.

Anemias causadas por anormalidades imunológicas (Ver também discussão de anemia hemolítica auto- imune [isoaglutinina] em REAÇÕES HEMOLÍTI- CAS no Cap. 129.)

ANEMIA HEMOLÍTICA AUTO-IMUNE A anemia hemolítica auto-imune (AHAI) é iden- tificada pela presença de auto-anticorpos que rea- gem com as hemácias. Estes anticorpos são detec- tados pelo teste de antiglobulina direta (teste de Coombs). A antiglobulina sérica é adicionada às hemácias lavadas do paciente; a aglutinação indica

Merck_11a.p65 860 a presença de imunoglobulina ou componentes do complemento ligados às hemácias. Alternativamen- te, misturando-se o plasma do paciente com hemá- cias normais, detecta-se a presença de tais anticor- pos (livres) no plasma (teste [de Coombs] de antiglobulina indireta). Em geral, a intensidade do teste de antiglobulina direta correlaciona-se com o número de moléculas de IgG ou C3 ligadas à he- mácia e, embora não haja uma relação perfeita, correlaciona-se com a taxa de hemólise eritrocitá- ria. Um teste de antiglobulina indireta positivo (por exemplo, presença de anticorpos anti-hemácias li- vres) na ausência de um teste direto positivo não indica hemólise imune; geralmente, define-se um aloanticorpo causado pela gravidez, transfusões anteriores ou reação cruzada com lectina. Até mes- mo a identificação de um anticorpo quente não de- fine a hemólise, uma vez que os doadores de san- gue normais (1/10.000) apresentaram resultados A anemia hemolítica por anticorpos quen- tes é a forma mais comum de AHAI; é mais freqüente em mulheres que em homens. Os sin- tomas de apresentação são aqueles da anemia, pois comumente o início é abrupto. É comum a esplenomegalia leve. A anemia geralmente é grave e pode ser fatal; a CHCM é alta, consistente com o aumento de esferócitos e, no esfregaço, pode- se observar policromatofilia. A característica prin- cipal dessa doença é um teste de antiglobulina direta positivo de reagente quente; assim, encon- tram-se IgG e/ou C3 na superfície da hemácia 37°C (98,6°F). Estes anticorpos podem surgir espontaneamente, ou associados a certas doen- ças (lúpus eritematoso sistêmico [LES], linfo- ma, leucemia linfóide crônica), ou após estímulo por uma droga (por exemplo, -metildopa, L-dopa). Eles também podem ocorrer como par- te de um mecanismo temporário do hapteno, com drogas, tais como penicilina ou cefalosporinas em altas doses, nas quais o anticorpo é dirigido contra o complexo membrana-hemácia-antibió- tico; a interrupção da droga resulta em desapare- cimento da destruição acelerada. Existem três padrões de reação da antiglobulina direta: 1. A antiglobulina direta é positiva com anti-IgG e negativa com anti-C3. Não há fixação do com- plemento. Este padrão é observado na AHAI idiopática e nos casos induzidos por -metildopa e penicilina. 2. A antiglobulina direta é positiva com anti-IgG e anti-C3. O complemento e o anticorpo são fixados. Este achado ocorre nos casos com LES e AHAI idiopática. Não ocorre nos casos associados a drogas. 3. A antiglobulina direta é positiva com anti-C3, mas negativa com anti-IgG. Isto ocorre na AHAI idiopática quando

o anticorpo IgG é de baixa afinidade e em alguns casos associado a drogas, e nas formas criopáticas (doença por crioaglutinina e crio-hemoglobinúria Na AHAI, mediada por anticorpo quente, ocor- re a hemólise primariamente no baço; hemoglobi- núria e hemossiderinúria são muito raras. Embora os anticorpos possam apresentar alguma especifi- cidade, em virtude de serem dirigidos contra um antígeno Rh, quase todos são pan-aglutininas, tor- nando difícil a reação cruzada. Em alguns casos típicos, a antiglobulina direta é negativa devido ao número de moléculas, por área de superfície da hemácia, ser muito pequeno ou porque a imuno- O tratamento de todas as anemias hemolíticas in- duzidas por drogas inclui a suspensão da droga, que diminui a taxa hemolítica. Com a -metildopa e as drogas relacionadas, a hemólise geralmente cessa em 3 semanas; entretanto, o teste de Coombs positivo pode persistir por > 1 ano. Ocasionalmente, serão utiliza- dos corticosteróides, se a hemólise induzida por dro- gas for muito grave. Com a penicilina e as drogas análogas, a hemólise cessa, assim que a droga é re- Os corticosteróides são o tratamento de escolha na AHAI idiopática; cerca de um terço dos casos terá uma resposta mantida após a interrupção do corticosteróide. Nos pacientes que recidivam após a suspensão do esteróide, ou naqueles que não res- pondem ao tratamento, realiza-se a esplenectomia (preferencialmente 2 semanas após a administra- ção da vacina pneumocócica e contraHaemophilus influenzae). Cerca de um terço a metade dos pa- cientes terão uma resposta mantida pela esplenec- tomia. Nos casos de hemólise fulminante, a troca de plasma tem sido eficaz. Para hemólise menor, mas descontrolada, as infusões de imunoglobulina têm proporcionado controle temporário. O trata- mento prolongado com imunossupressores (inclu- sive ciclosporina) tem sido eficaz após terem fa- A presença de anticorpos pan-aglutinantes tor- na válida o teste de compatibilidade do sangue de um doador difícil. Além disso, com freqüên- cia, as transfusões resultam em sobreposição de um aloanticorpo ao anticorpo, acelerando assim a hemólise. Quando necessário, para a estabili- dade cardiopulmonar, deverão ser administradas apenas em pequenas alíquotas (100 a 200mL por Doen?a por anticorpo frio (doença por crioa- glutinina) ? É a anemia hemolítica causada por auto- anticorpos que reagem em temperaturas abaixo de 37°C (geralmente < 30°C [86°F]). A doença está as- sociada a infecções (especialmente pneumonias por

Merck_11a.p65 861 CAPÍTULO 127 ? ANEMIAS / 861 micoplasma e mononucleose infecciosa) e a estados linfoproliferativos; cerca de metade dos casos é idio- pática, que é a forma comum nos adultos mais ido- sos. A apresentação clínica é aquela de uma anemia hemolítica aguda (mais comumente associada a in- fecções bacterianas ou virais) ou crônica (mais co- mum na forma idiopática). Podem estar presentes ou- tros sintomas ou sinais criopáticos (por exemplo, acrocianoses, fenômeno de Raynaud, alterações As características laboratoriaissão aquelas da hemólise extravascular; raramente, os casos são fulminantes e graves, associando-se a hemo- globinemia e hemossiderinúria. As características especiais incluem conglomerado de hemácias no esfregaço. A auto-aglutinação é refletida freqüen- temente por um VCM aumentado e Hb falsamen- te baixa no registro dos instrumentos automáti- cos; o aquecimento manual do tubo e a recontagem resultam em valores significativamente mais pró- ximos ao normal. A anemia geralmente é leve; a Hb geralmente é > 7,5g/dL. Os anticorpos frios geralmente são IgM que reagem contra glico- proteínas da membrana, chamadas de ?i? para denotar as características eritrocitárias das célu- las fetais, ou ?I?, o padrão de membrana das cé- lulas adultas. As crioaglutininas anti-i são vistas mais comumente na mononucleose infecciosa e no linfoma maligno do tipo célula grande. As aglu- tininas anti-I ocorrem na doença idiopática e após uma pneumonia por micoplasma. Em ambos os casos, a IgM ativa e liga o C3, e o grau de hemó- lise relaciona-se com a potência dessa ação e com Quanto maior a temperatura (ou seja, mais pró- xima à do corpo) em que o anticorpo reage com a hemácia, maior a hemólise. Como a IgM solta-se facilmente das células, o teste de antiglobulina (teste de Coombs) direta geralmente identifica apenas o C3 fixado às células. Como esperado, a hemólise ocorre principalmente no sistema fagocitário mo- O tratamento é principalmente de suporte, em casos agudos, os quais geralmente são causados por infecção, como no caso da anemia autolimi- tada. Em casos crônicos, geralmente a anemia é leve. O tratamento da doença de base controla a anemia. Em casos idiopáticos crônicos, a ane- mia é, geralmente, leve (Hb, 9 a 10g/dL), mas pode persistir por toda a vida. A prevenção da exposição ao frio geralmente é muito útil. A es- plenectomia não tem valor. Os agentes imunos- supressores têm sido modestamente eficazes. As transfusões devem ser feitas com cautela, aque- cendo-se o sangue através de um aquecedor. A sobrevida das células autólogas pode ser melhor

que a das células transfundidas, uma vez que o sangue administrado torna-se recoberto por anti- corpos; as células autólogas já sobreviveram ao efeito dos anticorpos sobre as hemácias e os fragmentos fracos de C3 (C3d) em sua superfí- A crio-hemoglobinúria paroxística(síndrome de Donath-Landsteiner) é um tipo raro de doença da crioaglutinina.Ahemólise ocorre minutos a horas após a exposição ao frio; a exposição pode ser localizada A hemólise intravascular é causada por uma auto- hemolisina, que se une às hemácias em baixas tem- peraturas, realizando a lise das mesmas somente após o aquecimento. A crio-hemolisina é uma IgG 7S. A crio-hemoglobinúria paroxística causada pela auto- hemolisina ativada pelo frio ocorre em alguns pacien- tes com sífilis congênita ou adquirida e o tratamento anti-sifilítico pode curá-la. Entretanto, a maioria dos casos ocorre após uma doença viral inespecífica ou Os sintomas incluem grave dor lombar e nas pernas, cefaléia, vômitos, diarréia e eliminação de urina marrom-escura. Os achados incluem he- moglobinúria, anemia leve e reticulocitose mode- rada. A gravidade e rapidez do desenvolvimento Pode estar presente a hepatosplenomegalia. A hiperbilirrubinemia leve pode seguir-se à crise. O teste de antiglobulina direta é positivo durante as crises, mas negativo nos intervalos das mesmas. O teste de Donath-Landsteiner (DL) identifica o cha- mado anticorpo DL, que possui especificidade para O tratamento consiste em evitar a exposição ao frio. A esplenectomia não tem valor. O trata- mento imunossupressor tem sido eficaz, mas sua utilização deve ser restrita aos casos progressi- vos ou idiopáticos.

ANEMIA ASSOCIADA A COMPLEMENTO SENSÍVEL síndrome de Marchiafava-Micheli)? É um distúr- bio raro caracterizado por hemólise e hemoglobi- núria, esta última acentuada durante o sono. A HPN é mais comum em homens ao redor dos 20 anos, A HPN é um defeito adquirido da membrana com sensibilidade não habitual ao C3 normal no plasma. O defeito é o resultado de falta de proteí- nas na membrana secundária à anormalidade de fi- xação de glicosil-fosfatidil-inositol, a qual é pri- mariamente causada por biossíntese alterada; o gene responsável localiza-se no cromossomo X e é de-

Merck_11a.p65 862 nominado gene PIG-A. O defeito da membrana re- sulta de um único ?golpe? no gene; as manifesta- ções clínicas resultam da falta de proteínas depen- dentes da fixação do glicosil-fosfatidil-inositol para As crises podem ser precipitadas por infec- ção, administração de Fe, vacinas, ou menstrua- ção. Pode haver dores lombar e abdominal, jun- tamente com esplenomegalia, hemoglobinemia, hemoglobinúria e sintomas de anemia normocí- tica grave. A perda de Hb urinária pode resultar em deficiência de Fe, mesmo que alguns órgãos, particularmente os rins, possam estar saturados de hemossiderina. A leucopenia e a trombocito- penia são comuns. A hemoglobinúria maciça é comum durante as crises, e a urina pode conter hemossiderina. Os pacientes afetados são forte- mente predispostos a trombos arteriais e veno- Os testes diagnósticos incluem o teste de hemólise ácida (teste de Ham) ? A hemólise geralmente ocorre se o sangue for acidificado com HCl, incubado por 1h e centrifugado. Também é útil o teste de açúcar- água, que depende do aumento da hemólise dos sis- temas dependentes de C3 em soluções isotônicas de baixa força iônica. Embora fácil de realizar, é inespe- cífico, e o diagnóstico deve ser confirmado pelo teste de hemólise ácida. Pode haver hipoplasia da medula óssea. A análise fluxocitométrica é muito específica e sensível; os defeitos CD55 e CD59 estabelecem o O tratamento é sintomático. O uso empírico de corticosteróides (prednisona 20 a 40mg ao dia) tem controlado os sintomas e estabilizado os valores dos eritrócitos em > 50% dos pacientes. As transfusões Os lavados de hemácias com solução salina, antes da transfusão, não são mais necessários. Geralmente, astransfusõessãoreservadasàscrises.Aheparinapode acelerar a hemólise e deverá ser utilizada cautelosa- mente, mas seu uso em episódios trombóticos pode ser necessário. A maioria dos pacientes pode ser tratada por meio destas medidas de suporte durante anos ou décadas. O transplante de medula óssea tem sido bem- sucedido em um pequeno número de casos. Alguns pacientes progridem para aplasia de medula óssea.

Anemia causada por lesão mecânica ANEMIAS HEMOLÍTICAS TRAUMÁTICAS (Anemias Hemolíticas Microangiopáticas) Quando as hemácias são expostas a cisalhamento ou turbulência excessiva na circulação, surgem

fragmentos bizarros das mesmas no sangue perifé- rico (por exemplo, triângulos, formas em capace- te), fornecendo o diagnóstico. Devido aos fragmen- tos, o VCM pode ser baixo e a RDW, refletindo a anisocitose, alta. O trauma pode se originar: 1. de fora do vaso, por exemplo, na hemoglobinúria da marcha, ou do caratê ou do toque de bongô; 2. den- tro do coração, na presença de estenose calcificada da válvula aórtica ou prótese defeituosa de válvula aórtica; 3. nas arteríolas, como na hipertensão gra- ve (especialmente a maligna), alguns tumores ma- lignos ou poliarterite nodosa; ou 4. nas arteríolas terminais, como na púrpura trombocitopênica trom- Ocorrem déficits de fatores de coagulação na coa- O tratamento é dirigido à doença de base. A ane- mia por deficiência de Fe ocasionalmente é sobre- posta à hemólise, como resultado de hemossideri- núria crônica e, quando presente, responderá ao tra- tamento com Fe.

ANEMIA HEMOLÍTICA CAUSADA POR AGENTES INFECCIOSOS Os agentes infecciosos podem produzir anemia hemolítica através da ação direta de toxinas (por exem- plo, toxina de Clostridium perfringens, estreptococos ou -hemolíticos ou meningococos), ou pela inva- são e destruição das hemácias por microrganismos (por exemplo, Plasmodium e Bartonella sp.).

HEMÓLISE CAUSADA POR DEFEITOS INTRÍNSECOS DAS HEMÁCIAS Anemias causadas por alterações da membrana das hemácias A análise do citoesqueleto da membrana das he- mácias mostra que a maioria das alterações estrutu- rais hereditárias ou adquiridas resulta de alterações nas proteínas da membrana. Estudos dessas proteí- nas citoesqueléticas ( e -espectrina, proteína 4.1, actina F, anquirina) têm mostrado anormalidades quantitativas e funcionais nessas anemias hemolíti- cas. Freqüentemente, os casos congênitos mostram um padrão familiar. Entretanto, o mecanismo pelo qual essas alterações protéicas estruturais resultam em he- mólise é desconhecido.

DISTÚRBIOS CONGÊNITOS DA MEMBRANA DAS HEMÁCIAS (Ver também PORFIRIA ERITROPOIÉTICA CONGÊ- NITA no Cap. 14.)

Merck_11a.p65 863 CAPÍTULO 127 ? ANEMIAS / 863 Esferocitose hereditária (icterícia familiar crô- nica; icterícia hemolítica congênita; icterícia aco- lúrica crônica; esferocitose familiar; anemia esfe- rocítica) ? É uma doença crônica, herdada como uma característica dominante, e caracterizada por hemólise de hemácias esferóides, anemia, icterícia e esplenomegalia. Apesar de, habitualmente, um ou mais membros da família terem apresentado icterí- cia, anemia ou esplenomegalia, uma ou mais gera- ções podem não ser afetadas devido a variações no Eliptocitose hereditária (ovalocitose) ? É um distúrbio raro, autossômico dominante, no qual as hemácias são ovais ou elípticas. A hemólise geral- mente está ausente ou é leve, com pouca ou nenhu- ma anemia; a esplenomegalia geralmente está pre- sente. A alteração nas hemácias parece ser causada por proteínas alteradas da membrana.

Etiologia e patogênese Na esferocitose hereditária, a área da superfí- cie da membrana celular é desproporcionalmente reduzida em relação à proporção de conteúdo intracelular. Várias anormalidades da proteína da membrana das hemácias resultam em alteração esferocítica. A diminuição da área de superfície da célula prejudica a flexibilidade necessária para que ela atravesse a microcirculação esplênica. Como resultado, ocorre a hemólise no baço.

Sintomas e sinais Os sintomas e sinais na esferocitose heredi- tária geralmente são leves e a anemia pode ser tão bem compensada que só é reconhecida quan- do uma doença intercorrente suprime a eritro- poiese. Icterícia moderada e sintomas de anemia estão presentes nos casos graves. Crises aplás- ticas resultantes de infecção intercorrente podem exacerbar a anemia. A esplenomegalia é quase invariável, mas raramente pode causar descon- forto abdominal. A hepatomegalia pode estar pre- sente. A colelitíase (cálculos pigmentados) é co- mum, podendo ser um sintoma fundamental à apresentação. Anormalidades esqueléticas con- gênitas (por exemplo, crânio em forma de torre As características clínicas naeliptocitose here- ditária são semelhantes àquelas da esferocitose hereditária mas tendem a ser mais leves.

Achados laboratoriais A anemia varia muito quanto ao grau. A conta- gem de hemácias (geralmente entre 3 e 4 milhões/µL), pode cair durante uma crise aplástica para menos de 1 milhão/µL e o nível de Hb cai

proporcionalmente. Como as hemácias são esfe- róides e o VCM é normal, o diâmetro corpuscular médio é um tanto diminuído (abaixo do normal) e as hemácias assemelham-se a microsferócitos. Há aumento de CHCM. A reticulocitose de 15 a 30% A fragilidade eritrocitária está caracteristicamen- te aumentada, mas nos casos leves ela pode ser nor- mal, desde que o sangue desfibrinado estéril seja pri- meiro incubado a 37°C (98,6°F) durante 24h. O teste A auto-hemólise está aumentada e pode ser corrigida pela adição de glicose.

Prognóstico e tratamento A esplenectomia é o único tratamento específi- co tanto para a esferocitose como para a eliptocitose hereditárias. É indicada em pacientes < 45 anos de idade com anemia significante persistente (Hb < 10g), icterícia ou cólica biliar, ou crise aplástica (eritroblastopenia). Antes da esplenectomia, o pa- ciente deverá ser imunizado com vacinas contra Haemophilus influenzae. Durante a esplenectomia, deve-se remover a vesícula biliar com cálculos ou com evidência de doença. Após a esplenectomia, habitualmente os sintomas cedem, a contagem de hemácias eleva-se e a contagem de reticulócitos volta ao normal; como a esferocitose persiste, a fra- gilidade osmótica do sangue ainda fica aumenta- da, mas o paciente melhora porque o filtro (baço) para essas células anormais está ausente e as célu- las sobrevivem mais na circulação.

DISTÚRBIOS ADQUIRIDOS DA MEMBRANA DAS HEMÁCIAS A estomatocitose é uma condição das hemá- cias na qual um padrão em forma de óstio ou Estas células estão associadas à anemia hemolí- tica congênita e adquirida. Os sintomas relacio- A rara forma congênita, que mostra herança autossômica, é melhor caracterizada. A mem- brana da hemácia é hiperpermeável a cátions monovalentes; o movimento dos cátions e ânions bivalentes é normal. As hemácias circulantes são estomatocíticas (20 a 30%); a fragilidade osmó- tica está aumentada, como na auto-hemólise, com correção inconstante com glicose. A esplenecto- A estomatocitose adquirida com anemia hemo- lítica ocorre primariamente com exposição excessiva recente ao álcool. Os estomatócitos no sangue perifé- rico e a hemólise acelerada das hemácias desapare- cem em 2 semanas de abstinência do álcool.

Merck_11a.p65 864 Anemia causada por hipofosfatemia ? A flexi- bilidade das hemácias depende dos níveis intracelu- lares de trifosfato de adenosina (ATP), Ca e Mg. Como o conteúdo de ATP das hemácias relaciona-se à con- centração sérica de fósforo, a hipofosfatemia (níveis séricos < 0,5mg/dL [< 0,16mmol/L]) resulta em de- pleção de ATP nas hemácias; as seqüelas metabóli- cas complexas da hipofosfatemia também incluem depleção de ATP nas hemácias e de ácido 2,3-difos- foglicérico, um desvio para a esquerda da curva de dissociação de O , diminuição da utilização de glico- 2 se e produção de lactato. As hemácias resultantes rí- gidas e não flexíveis são suscetíveis à lesão no leito circulatório capilar, levando à anemia hemolítica com A hipofosfatemia grave pode ocorrer nos es- tados de abstinência alcoólica, diabetes melito, fase de recuperação (diurética) após queimadu- ras graves, hiperalimentação, alcalose respirató- ria grave ou em pacientes urêmicos em diálise e tratados com antiácidos. Como estas alterações são prevenidas ou revertidas, se o ATP celular for mantido com o uso de suplementos de fosfato, o tratamento deverá ser dirigido à proteção contra a hipofosfatemia no quadro clínico e à administra- ção de fosfato quando a depleção for reconhecida.

Anemias causadas por distúrbios do metabolismo das hemácias (Deficiências Enzimáticas Hereditárias) A principal fonte de energia das hemácias é a glicose. Depois de penetrar na hemácia, é con- vertida em lactato tanto pela via de glicólise anae- róbia (via de Embden-Meyerhof) como através de desvio da hexose monofosfato. Podem surgir anemias hemolíticas resultantes de deficiências hereditárias nos sistemas enzimáticos envolvi- dos nestas vias metabólicas.

DEFEITOS DA VIA DE EMBDEN-MEYERHOF Os defeitos da via de Embden-Meyerhof são re- lativamente raros e apresentam as seguintes caracte- rísticas: a característica é autossômica recessiva, e a os esferócitos estão ausentes, mas um pequeno nú- mero de esferas crenadas pode estar presente; a he- mólise e a anemia persistem após a esplenectomia, embora possa haver alguma melhora. A forma mais comum é a deficiência de piruvato cinase, devido a uma enzima deficiente ou defeituosa. Virtualmente, cada deficiência enzimáticas está associada à anemia hemolítica congênita. O mecanismo exato da hemóli- se das hemácias é desconhecido. Em geral, os ensaios

de ATP e difosfoglicerato ajudam a identificar a pre- sença de um defeito metabólico e a localizar os sítios, na via metabólica, para caracterização bioquímica pos- terior. Não existe tratamento específico para essas ane- mias hemolíticas congênitas. Às vezes, a esplenecto- mia reduz ligeiramente o grau de destruição eritrocitá- ria em pacientes com deficiência de piruvato cinase.

DEFEITOS DA VIA DA HEXOSE MONOFOSFATO O único defeito importante nesta via é causado pela deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD). Mais de 100 formas mutantes de enzimas foram identificadas. Clinicamente, a forma mais co- 301). Este distúrbio ligado ao cromossomo X expres- sa-se completamente em homens e mulheres homo- O defeito enzimático ocorre em mais ou menos 10% dos homens negros norte-americanos e em algumas mulheres negras, e em freqüência baixa entre pes- soas de origem mediterrânea (por exemplo, italianos, A hemólise é identificada, nos negros e na maio- ria dos brancos afetados, após a exposição a dro- gas ou a outras substâncias que produzam peróxidos e causem oxidação de Hb e das membranas das hemácias. Estas incluem primaquina, salicilatos, sulfonamidas, nitrofuranos, fenacetina, naftaleno, alguns derivados da vitamina K e, em alguns bran- cos, feijão de fava. Entretanto, infecções virais e bacterianas agudas e acidose diabética são os even- Podem-se observar corpúsculos de Heinz precoce- mente durante o episódio hemolítico, mas eles não persistem nos pacientes com baço intacto, uma vez que este órgão os remove da circulação. Geralmen- te, a melhor evidência diagnóstica é a presença, no sangue periférico, de hemácias que parecem ter per- dido um ou mais pedaços (de 1µm de tamanho) de sua periferia celular (células mordidas), possivel- mente como resultado da remoção dos corpúscu- los de Heinz pelo baço. Como as células mais ve- lhas são seletivamente destruídas, na maioria dos episódios, a hemólise é autolimitada, afetando < 25% da massa eritrocitária, em negros; em bran- cos, a deficiência é mais grave e a hemólise pro- funda pode levar à hemoglobinúria e à insuficiên- cia renal aguda. Se o uso continuado da droga ofensora levará a um estado hemolítico compensa- do ou à hemólise fatal, isto dependerá do grau de deficiência de G6PD do paciente e do potencial oxidante da droga. Ocorre hemólise congênita crô- nica (sem drogas) em alguns brancos.

Merck_11a.p65 865 CAPÍTULO 127 ? ANEMIAS / 865 Dispõe-se de inúmeros testes de triagem. Entre- tanto, durante e imediatamente após um episódio hemolítico, podem ocorrer resultados falsos-nega- tivos como resultado da destruição de hemácias mais velhas e mais deficientes e presença de reti- culócitos ricos em G6PD. Os ensaios enzimáticos específicos são os melhores testes diagnósticos. Os pacientes afetados devem ser alertados quanto à ne- cessidade de eliminarem drogas ou substâncias que iniciem esta deficiência.

Anemias causadas por síntese defeituosa de hemoglobina (Hemoglobinopatias) São anormalidades genéticas da molécula de Hb demonstradas por alterações nas característi- cas químicas, mobilidade eletroforética ou ou- A molécula normal de Hb do adulto (Hb A) con- siste de dois pares de cadeias polipeptídicas desig- nadas a e b. A Hb fetal (Hb F, na qual as cadeias são substituídas por cadeias ) diminui gradualmente nos primeiros meses de vida até atingir < 2% da Hb total em adultos. (Hemoglobinopatias na gravidez são discutidas no Cap. 251.) Em certos distúrbios da síntese de Hb e nos estados aplásticos e mieloproli- ferativos, a Hb F pode estar aumentada. O sangue normal também contém£ 2,5% de Hb A (compos- 2 Os tipos de cadeias e a estrutura química dos poli- peptídeos individuais, nas cadeias, são controlados geneticamente. Os defeitos podem resultar em molé- alguns resultam em anemias, que são graves em ho- mozigotos, mas leves nos heterozigotos. Alguns pa- cientes podem ser heterozigotos para as duas anorma- As Hb anormais, distinguidas pela mobilidade ele- troforética, são designadas por letras (por exemplo, A, B, C), em ordem de descoberta, embora a primei- ra, a Hb falciforme, tenha sido chamada de Hb S (do inglês, ?sickle?, foice). As Hb estruturalmente dife- rentes, com a mesma mobilidade eletroforética, tam- bém são denominadas pela cidade onde foram des- Nos EUA, as anemias importantes são causadas pela síntese defeituosa de Hb S, Hb C e por talassemias; a imigração do sudeste da Ásia levou ao reconhecimento comum da Hb E na prática clínica. Por tradição labo- ratorial, a Hb eletroforética de maior concentração é denominada primeiro (por exemplo, AS na caracte- rística de célula falciforme, enquanto na SA [talasse- mia de células falciformes, etc.] a concentração de Hb A está diminuída pela presença de talassemia e pela Hb S).

ANEMIA FALCIFORME (Anemia da Hb S; Anemia Drepanocítica; Menisco- citose) É a anemia hemolítica crônica, que ocorre quase exclusivamente em negros, sendo caracterizada pela hemácias falciformes devido à herança homozigota da Hb S.

Etiologia, incidência e patogênese Os homozigotos apresentam anemia falciforme (cerca de 0,3% dos negros nos EUA); os heterozigo- tos não são anêmicos, mas a característica falciforme Na Hb S, a valina é substituída pelo ácido glutâmico no sexto aminoácido da cadeia beta. Esta troca leva a uma diminuição da carga elétrica, e ela se move mais vagarosamente que a Hb A em direção ao ânodo, na eletroforese. A desoxi-Hb S é muito menos solúvel queadesoxi-HbA;elaformaumgelsemi-sólido(po- limerização) de tactóides semelhantes a bastões, fa- zendo com que as hemácias adquiram um aspecto falciforme nos locais com pressão de oxigênio (PO2) baixa. As hemácias distorcidas e inflexíveis aderem- se ao endotélio vascular e obstruem as pequenas arte- ríolas e capilares, levando à oclusão e infarto. Como as hemácias falciformes são muito frágeis para su- portar o trauma mecânico da circulação, há hemólise quando elas são liberadas na circulação.

Sintomas e sinais Nos homozigotos, as manifestações clínicas são causadas pela anemia e eventos vasoclusivos resul- tando em isquemia tecidual e infarto. O crescimento e o desenvolvimento são prejudicados, e a suscetibi- lidade à infecção aumenta. A anemia geralmente é grave, mas muito variável de paciente para pacien- te; a maioria apresenta icterícia leve com bilirrubina entre 2 e 4mg/dL [34 a 68µmol/L]. A anemia pode ser exacerbada em crianças devido ao seqüestro agu- Os pacientes podem se desenvolver precariamen- te e, em geral, apresentam tronco curto com extremi- dades longas e crânio em forma de torre. A hiperati- vidade crônica da medula óssea causa alterações ós- seas típicas, que podem ser observadas ao raio X; o alargamento dos espaços diplóicos do crânio e o as- pecto de raios de sol das trabeculações diplóicas são característicos. Os ossos longos freqüentemente mos- tram adelgaçamento cortical, densidades irregulares e evidências de neoformação óssea dentro do canal medular. A hepatosplenomegalia é comum em crian- ças, mas devido a infartos repetidos e fibrose subse- qüente com freqüência, o baço, em adultos, é muito pequeno devido à ?auto-esplenectomia?. Assim, um baço palpável em tais pacientes sugere que a Hb é do

Merck_11a.p65 866 tipo S-C ou S-A. A cardiomegalia é comum, com um arco pulmonar proeminente. Os sopros cardíacos As crises aplásticas ocorrem quando a eritro- poiese medular diminui durante episódios de in- fecções agudas (especialmente virais). Os infartos ósseos produzem crises álgicas durante infecção aguda, sendo o complexo de sintomas mais co- mum nos estados Hb S-S, S-A e S-C. A dor em ossos longos (por exemplo, pré-tibial) é a queixa mais comum; em crianças, a dor intensa nas mãos e pés (por exemplo, síndrome da mão e pé) é comum e típica. É comum ocorrer episódios de artralgia com febre e necrose avascular na cabeça do fêmur. Úlceras crônicas em sacabocado ao redor dos tornozelos também são comuns. Dor abdomi- nal intensa, com vômitos, pode simular distúrbios abdominais graves; tais crises dolorosas geralmente estão associadas a dores lombares e articulares. A hemiplegia, paralisia dos nervos cranianos e ou- tros distúrbios neurológicos podem resultar da oclusão de vasos intracranianos importantes. As infecções, particularmente pneumocócicas, são comuns especialmente na infância e estão asso- A síndrome torácica aguda é a principal causa de óbito em pacientes > 5 anos de idade. Ocorre em todos os grupos, mas a freqüência diminui na idade adulta. Caracteriza-se por febre de início repentino, dor torácica, leucocitose e infiltrados Os infiltrados começam nos lobos inferiores, po- dem ser bilaterais em um terço dos casos, e estar associados com derrame pleural. A síndrome imita a pneumonia bacteriana podendo seguir-se a uma infecção desse tipo. As lesões são as de oclusão microvascular, podendo ocorrer hipoxemia rápi- da. É importante considerar o suporte ventilatório e exsangüineotransfusão (para PO2 < 70mmHg enquanto em suporte de O ). A funçãopulmonar 2 e renal pode diminuir progressivamente em paci- entes idosos. O priapismo, uma complicação gra- ve, com o potencial de impotência, é a mais co- Osheterozigotos(HbAS)sãonormaisenãoapre- sentam hemólise, crises dolorosas ou complicações trombóticas. Podem ocorrer incidência aumentada de rabdomiólise e morte súbita em pacientes com ca- racterísticaHBASqueparticipamdeexercícioscons- tantes e exaustivos. A hipostenúria é comum. Ocorre hematúria unilateral (por mecanismos desconhecidos e geralmente do rim esquerdo), mas o reconhecimen- to da doença da célula falciforme do heterozigoto deve explicar a base do sangramento unilateral, evitando deste modo as nefrectomias desnecessárias. Também

é freqüente necrose papilar renal típica na doença da Achados laboratoriais e diagnóstico A contagem de hemácias está, geralmente, en- tre 2 e 3 milhões/µL, com Hb proporcionalmente reduzida; as células são normocíticas. Um VCM baixo fornece a evidência de talassemia conco- mitante. Os esfregaços secos corados podem mos- trar somente algumas hemácias falciformes (em forma de crescente, quase sempre com extremi- dades alongadas). O achado patognomônico é o aspecto falciforme numa gota não corada de san- gue, que não se tenha deixado secar ou que tenha sido tratada com um agente redutor (por exemplo, metabissulfito de sódio). O aspecto falciforme pode 2 A selagem de uma gota de sangue sob uma lamínula com geléia de petróleo fornece tal ambiente, que pode ser examinado microscopicamente. Utiliza- se amplamente para triagem um teste em tubo rápido, que depende da solubilidade diferencial As hemácias nucleadas, ou normoblastos, são fre- qüentemente observadas no sangue periférico e reti- culocitose ? 10 a 20% é comum. A leucocitose pode elevar-se para 35.000/µL com um desvio para a es- querda durante crises ou infecções bacterianas. As plaquetas geralmente estão aumentadas. A medula óssea é hiperplásica, com predominância de normoblastos; ela pode se tornar aplástica durante as crises falciformes ou infecções graves. A bilirrubina sérica geralmente é elevada, e os valores urinários e O diagnóstico de homozigose é feito através da demonstração de Hb S somente, com uma quan- tidade variável de Hb F na eletroforese. O hetero- zigoto é reconhecido pela presença de mais Hb A que Hb S na eletroforese. Deve-se distinguir a Hb S de outras Hb que migram de forma semelhante na eletroforese. Isto é realizado pelo fenômeno da falcização que é negativo com outras Hb de mo- bilidade eletroforética semelhante. Esta diferença é importante para o aconselhamento genético. A sensibilidade do diagnóstico pré-natal melhora muito com a disponibilidade da técnica de reação em cadeia da polimerase.

Prognóstico e tratamento O tempo de vida dos pacientes homozigotos tem aumentado constantemente para > 50 anos. As cau- sas comuns de morte incluem infecções intercorren- tes, embolias pulmonares múltiplas, oclusão de um O tratamento é sintomático, pois não existe nenhu- ma droga antifalcização eficazin vivo. A esplenecto-

Merck_11a.p65 867 CAPÍTULO 127 ? ANEMIAS / 867 mia e os hematínicos não têm valor. Devemse admi- nistrar transfusões somente se a anemia for mais grave que o habitual (por exemplo, durante crises aplásticas que acompanham infecções graves), e existem poucas razões que justifiquem seu uso no tratamento das crises dolorosas. Em geral, as crises devem ser tratadas com hidratação VO ou IV vigoro- sa e analgésicos, incluindo narcóticos (administrados regularmente, nãopro re nata, e freqüentemente ne- cessários em altas doses) para dor. As crises podem persistir por até 5 dias. As indicações aceitas para transfusões incluem sintomas cardiopulmonares (par- ticularmente quando a Hb é < 5g/dL) ou sinais (por exemplo, insuficiência cardíaca de alto débito ou hipoxemia com PO2 < 65mmHg) ou quando existem outros eventos com risco de vida e quando se neces- sita de melhoria da oferta de O (por exemplo, sepse, 2 infecções graves, acidente vascular cerebral, falência de órgãos). As transfusões e troca de hemácias tam- bém são recomendadas antes de anestesia geral e cirurgia. O objetivo terapêutico é manter o conteúdo de Hb A > 50%, entretanto, o valor desta abordagem não foi comprovado. Finalmente, o tratamento de transfusão crônica limita as recorrências de sangra- mento vascular cerebral em pacientes < 18 anos de idade e que tiveram um acidente vascular cerebral. O tratamento é feito por ? 3 anos e as transfusões administradas quando necessárias (geralmente a cada 3 a 4 semanas) para manter a Hb A em > 50% (50 a 70%) da Hb total. Também é recomendado a pacien- tes com úlceras recalcitrantes do membro inferior e Como o objetivo é a obtenção de concentrações de células falciformes < 30%, com Ht £ 46%, as exsangüineotransfusões parciais são geralmente o melhor procedimento. A troca parcial ou uma hiper- transfusão pode interromper um ciclo de crises dolo- rosas com intervalos muito curtos. A exsangüineo- transfusão parcial é realizada em um separador celu- lar extracorpóreo, que remove seletivamente as he- mácias do sangue do paciente. As hemácias normais (com Hb A) são continuamente infundidas para atin- gir a concentração desejada de Hb A (> 50%), que é medida por eletroforese. Deve-se tomar o cuidado de manter o Ht < 46%, de modo que a hiperviscosidade não complique, posteriormente, o fluxo sangüíneo.A hipertransfusão é a administração de hemácias con- centradas normais utilizando alvos similares. Esta abordagem aplica-se a pacientes cujo Ht é < 22 a 24%. As células normais suprimirão a produção en- dógena (célula falciforme) de hemácias; como as hemácias normais têm uma sobrevida longa, a por- centagem de células S declinará quando a porcenta- Antibióticos profiláticos, vacinas contra pneumo- cocos (ver INFECÇÕES PNEUMOCÓCICAS no Cap. 157),

a identificação e o tratamento precoces de infecções bacterianas graves e a profilaxia com penicilina, com tratamento por via oral contínuo, reduzem a mortali- Como os pacientes com síndromes falciformes, com elevada Hb fetal parecem protegidos contra algumas seqüelas adversas, tem-se estudado a hidroxiuréia, um inibidor de ribotídeo redutase, por A hidroxuréia diminui as crises dolorosas (em tor- no de 50%) e diminui a síndrome torácica aguda e Além disso, o transplante de medula óssea tem sido bem-sucedido em um pequeno número de pa- cientes, embora a incidência de seqüelas pareça ter aumentado. Atualmente, o tratamento oferece a melhor esperança de cura.

DOENÇA DA HEMOGLOBINA C O grau de anemia é variável, mas pode ser modera- damente intenso. Dois a 3% dos negros americanos apresentam est característica. São comuns as artralgias.A dor abdominal pode estar prsente, mas não ocorrem crises de anemia falciforme. O paciente pode apresen- tar icterícia leve. Geralmente, o baço apresent-se au- mentado. Podem ocorrer episódios de seqüestro es- plênico, com dor no quadrante superior esquerdo, e quedas súbitas dos valores eritrocitários; se forem gra- Em homozigotos, a anemia é normocítica, com 30 a 100% de células-alvo, esferócitos associa- dos e, raramente, hemácias contendo cristais, ob- servadas no esfregaço. Em pacientes com micro- citose e que não tenham deficiência de Fe, está presente a talassemia concomitante. Os retcu- lócitos estão levemente aumentados e podem ha- ver hemácias nucleadas. As hemácias não se tor- nam falciformes. À eletroforese, a Hb é do tipo C. A bilirrubina sérica está levemente elevada e o urobilinogênio está aumentado nas fezes e uri- na. Não existe tratamento específico. A anemia, em geral, não é suficientemente grave para re- Geralmente, os heterozigotos não são anêmicos, e o único achado é o de hemácias-alvo centrais.

DOENÇA DA HEMOGLOBINA S-C Como 10% dos negros apresentam a caracte- rística falciforme Hb S, a incidência de combi- nação heterozigótica S-C é muito maior que a da doença da Hb C no homozigoto. Diversos casos de anemia em pacientes com falcização positiva podem apresentar exemplos indetectáveis de com- binação S-C. A anemia, na doença da Hb S-C, é

Merck_11a.p65 868 semelhante à da doença da Hb C, porém mais leve; alguns pacientes também apresentam ní- veis normais de Hb. Os sintomas principais são os da anemia falciforme, mas geralmente são Entretanto, são comuns os episódios de hema- túria, hemorragia retiniana e necrose asséptica da cabeça do fêmur. Os esfregaços de sangue corados Todas as células falcizam-se em uma preparação de falcização.

DOENÇA DA HEMOGLOBINA E A Hb E ( 6glu? lys) é a terceira Hb mais 2 22 prevalente no mundo (após a Hb A e Hb S), prima- riamente no sudeste da Ásia (> 15%) e nas popula- Em heerozigotos (Hb AE), não se observam anor- malidades no sangue periférico. A eletroforese da Hb revela mais ou menos 30% de Hb E (encontrada pró- ximo à origem onde A , C e O ocorrem) e 70% de 2 Arab Hb A. Na eletroforese em gel de ágar, em pH ácido, a Hb E migra com a Hb A, separando-a, assim, da Hb C e da Hb O . A porcentagem relativa de Hb E Arab diminui em associação com a talassemia ou em pre- sença de deficiência de Fe. No homozigoto, a Hb E está associada à anemia microcítica leve, com proe- minência de células-alvo. Os heterozigotos duplos para Hb E e talassemia apresentam doença hemolítica mais grave que a talassemia S.

TALASSEMIAS (Anemia do Mediterrâneo; Leptocitose Hereditá- ria; Talassemias Maior e Menor) É um grupo de anemias microcíticas crônicas her- dadas, caracterizaas por síntese defeituosa de Hb e eritropoiese ineficaz; elas são particular- mente comuns em pessoas de origem mediter- rânea, africana e sudeste asiático.

Etiologia e patogênese A talassemia está entre as doenças hereditárias mais comuns. Resulta do desequilíbrio da síntese de Hb causada por diminuição de produção de, pelo menos, uma ou mais cadeias polipeptídicas de glo- A talassemia resulta da síntese diminuída das cadeias polipeptídicas . A doença é autos- sômica dominante: os heterozigotos são porta- dores e apresentam anemia assintomática leve a moderada (talassemia menor); os sintomas típi- A talassemia , que resulta da síntese diminuí- da de cadeias polipeptídicas , apresenta um pa-

drão de herança mais complexo, pois o controle genético da síntese de cadeia nvolve dois pares e genes estruturas. Os heterozigotos para um único gene defeituoso (talassemia -2 [silenciosa]) geralmente não apresentam anormalidades clíni- cas. Os heterozigotos para um defeito duplo de genes ou homozigotos para um único gene de- feituoso (talassemia -1 [característica]) ten- dem a manifestar um quadro clínico semelhante ao dos heterozigotos para a talassemia . A he- rança do defeito de um único gene e do defeito de dois genes resulta em um prejuízo mais grave da síntese de cadeias . A deficiência de cadeias resulta na formação de tetrâmeros com exces- so de cadeias (Hb H) ou, na infância, de ca- deias (Hb de Bart). A homozigosidade para o defeito de dois genes é letal, uma vez que a Hb sem cadeias não transporta O . Em negros, a 2 freqüência genética para talassemia é de cerca de 25% e a expressão fenotípica (clínica) ocorre em 10%.

Sintomas e sinais As características clínicas de todas as talassemias são semelhantes, mas variam quanto à gravidade. A A talassemia b maior (anemia de Cooley) apre- senta-se com sintomas de anemia grave, espaço me- dular acentuadamente expandido e sobrecarga trans- fusional e absortiva de Fe. Os pacientes são ictéricos, e ocorrem úlceras nas pernas e colelitíase (da mesma forma que na anemia falciforme). A esplenomegalia é comum e o baço pode tornar-se muito grande. Caso desenvolva-se seqüestro esplênico, o tempo de sobre- vida das hemácias transfundidas normais é abrevia- do. A hiperatividade da medula óssea causa espessa- CAPÍTULO 127 ? ANEMIAS / 869 O envolvimento dos ossos longos faz com que sejam comuns as fraturas patológicas. As taxas de cresci- mento são prejudicadas e a puberdade pode ser signi- Os depósitos de Fe no músculo cardíaco podem Tipicamente, ocorre siderose hepática, levando à insuficiência funcional e à cirrose. A talassemia -1 (característica) tem uma apresentação seelhan- te à da talassemia menor. Os pacientes com doen- ?a da Hb H geralmente apresentam anemia hemo- lítica sintomática e esplenomegalia.

Achados laboratoriais A TABELA 127.7 relaciona características das talassemias. Os níveis de bilirrubina, ferro e ferriti- na séricas estão aumentados. A medula óssea revela acentuadahiperplasiaeritróide.Natalassemia ou menor, é comum a anemia leve a moderada. As determinações dos níveis séricos de Fe e ferritina Na talassemia maior, a anemia é grave, ge- ralmente com Hb £ 6g/dL. A contagem de hemá- cias é elevada. O esfregaço de sangue é virtual- mente diagnóstico, com grande número de eritro- blastos nucleados, células-alvo, hemácias peque- nas, pálidas e pontilhadas e basofilia difusa.

Diagnóstico Utilizam-se estudos quantitativos de Hb para o diagnóstico clínico rotineiro. A elevação de Hb Aé 2 o teste diagnóstico para a talassemia menor. Na talassemia maior, a Hb F geralmente está aumen- tada, algumas vezes até 90% e a Hb A geralmente 2 encontra-se elevada a > 3%. As porcentagens de Hb

TABELA 127.7 ? CARACTERÍSTICAS DAS TALASSEMIAS Categoria Anemia VCM Hb A (%) Hb F (%) 2

Talassemia Heterozigota Leve ? ? Variável Homozigota Intensa ? Variável ? até 90% Talassemia - Heterozigota Leve ? N ou ? > 5% Homozigota Moderada a intensa ? Ausente 100% Talassemia Defeito de um gene Ausente N a ? N N Defeito duplo de genes Leve ? N a ? < 5% Defeito triplo de genes Moderada ? N a ? Variável (Hb H ou de Bart presentes) ? = diminuído;? = aumentado; N = normal; VCM = volume corpuscular médio.

F e A geralmente são normais nastalassemias , e o 2 diagnóstico geralmente é o de exclusão de outras cau- sas de anemia microcítica. Adoen?a da Hb H pode ser diagnosticada pela demonstração de Hb H de mi- gração rápida ou frações de Bart na eletroforese da Hb. Pode-se caracterizar o defeito molecular especí- fico, mas não se altera a conduta clínica. A aborda- gem do DNA recombinante ao mapeamento genéti- co (particularmente utilizando a reação em cadeia da polimerase) tornou-se o padrão para o diagnóstico pré- Na talassemia maior, os achados de raios X são característicos de hiperatividade crônica da medula. Os córtices do crânio e dos ossos longos são afilados e o espaço medular é aumentado. Os espaços diplóicos no crânio podem estar acen- tuados, com trabéculas com aspecto de raios solares. Nos ossos longos, podem haver áreas de osteoporose. Os corpos vertebrais e o crânio po- dem apresentar um aspecto granular ou de vidro fosco. As falanges podem perder sua forma e aspectos normais e tornar-se retangulares ou mesmo biconvexas.

Prognóstico e tratamento A perspectiva é variada. A expectativa de vida é normal para pessoas com talassemia menor. Al- guns pacientes com talassemia maior vivem até a As crianças comtalassemia maior devem rece- ber o mínimo de transfusões possível, já que pode resultar em sobrecarga de Fe. Entretanto, a supressão da hematopoiese anormal pela hipertransfusão crô- nica de hemácias pode ser valiosa em pacientes gra- vemente afetados; para prevenir ou retardar a hemo- cromatose, o Fe em excesso (transfusional) deve ser removido (por exemplo, através de tratamento crôni- co com quelantes de Fe). As transfusões de frações de hemácias relativamente mais jovens parecem for- necer mais vantagens para a diminuição da taxa de sobrecarga de Fe. A esplenectomia pode ajudar a di- minuir as necessidades transfusionais em pacientes com esplenomegalia, quando ocorrer hemólise sobre- posta no baço. O transplante alogênico de medula óssea tem sido bem-sucedido em pequenos números de pacientes que o receberam.

DOENÇA DA HEMOGLOBINA S-TALASSEMIA Como a freqüência de genes da Hb S e da talas- semia é aumentada em grupos populacionais se- melhantes, a herança de ambos os defeitos é re- lativamente comum. Clinicamente, o distúrbio pro- duz sintomas de anemia moderada e diversos si- nais de anemia falciforme, que são geralmente menos freqüentes e menos graves. Os achados la- boratoriais mostram anemia microcítica de leve a moderada, algumas hemácias falciformes no esfre- gaço sangüíneo corado e reticulocitose. A Hb A é 2 > 3%. Há predomínio de Hb S na eletroforese e a Hb A está diminuída ou ausente. O aumento de Hb F é variável. O tratamento é o mesmo da anemia falciforme, embora a maioria dos pacientes apre- sente evolução clínica mais leve.

128 / SOBRECARGA DE FERRO (Hemossiderose; Hemocromatose) (Ver TABELA 307.3 referente à intoxicação por ferro.)

A sobrecarga crônica de ferro (Fe) caracteri- za-se pelo aumento da deposição focal ou gene- ralizada nos tecidos. Ao exame tecidual, sta tem sido comumente denominada de hemossidero- se. Quando o excesso de deposição de Fe asso- cia-se à lesão tecidual, ou o total de Fe estimado é > 5g, o termo hemocromatose tem sido apli- cado (ver TABELA 128.1). A hemocromatose, um distúrbio genético de sobrecarga de Fe ligada ao HLA, deve ser diferenciado de outros distúrbios hereditários acompanhados do aumento de re- servas de Fe (por exemplo, aceruloplasminemia, hipotransferrinemia/atransferrinemia) e decorren- te de sobrecarga crônica não genética de Fe e de A hemocromatose, em sua forma primária, é um distúrbio genético com freqüência homozigótica de 1:200 e freqüência heterozigótica de 1:8. O gene da hemocromatose (HLA-H) foi recentemente identifi- cado no braço curto do cromossomo 6, como um pon- to único de mutação, em que o aminoácido cisteína, na posição 282, muda para tirosina (nt 845? , 845A; Cys 282 Tyr). Dentre os pacientes com hemocromatose, 83% são homozigotos para esta mutação, codificando para uma molécula semelhante ao HLA-A. Tem sido encontrada uma mutação em nt 187C? (His 63 Asp)

ligada ao complexo de histocompatibilidade princi- pal; estas alterações foram denominadas mutações as- Encontrar essas mutações não explica o meca- nismo fisiopatológico da absorção aumentada de Fe. O aumento de absorção de Fe do trato gastroin- testinal parece causar a sobrecarga. Como os me- canismos fisiológicos de excreção Fe são limita- dos, o Fe acumula-se no corpo. O conteúdo total de Fe corpóreo pode chegar a 50g, comparado com os níveis normais de cerca de 2,5g, em mulheres, e 3,5g, em homens.

Sintomas e sinais A hemossiderose focal ocorre principalmente nos pulmões e rins, sendo o resultado de outros processos patológicos óbvios. A hemossiderose pulmonar, cau- sada por hemorragia pulmonar recorrente, ocorre como uma entidade idiopática, como parte da síndro- me de Goodpasture, ou na estenose mitral grave. Oca- sionalmente, a perda de Fe, decorrente de episódios de hemorragia dentro dos pulmões, causa anemia por deficiência de Fe, uma vez que este não pode ser reuti- lizado. A hemorragia renal pode resultar de hemólise intravascular extensa causada por trauma às hemá- cias (por exemplo, coagulação intravascular dissemi- nada, ruptura ou defeito de válvula cardíaca, válvulas cardíacas mecânicas ou protéticas) ou hemoglobinú- ria paroxística noturna. A Hb livre é filtrada no glo- mérulo, e a deposição de Fe renal ocorre com a satu- ração de haptoglobina. O parênquima renal não está comprometido, mas pode resultar grave hemossideri- A hemocromatose genética é incomumente assintomática antes da meia-idade. Dentre os ho- mens afetados, 80 a 90% têm reservas corpóreas totais de Fe > 10g antes de se desenvolverem os sintomas. Em mulheres, os sintomas desenvol- vem-se mais comumente após a menopausa, pois a perda de Fe durante a menstruação e gravidez proporciona alguma proteção. Desta forma, o conteúdo de Fe hepático é maior em mulheres Apesar da perda sangüínea durante a menstrua- ção e gravidez, as mulheres apresentam expressão clínica fenotípica total de hemocromatose. O evento clínico para o diagnóstico é geralmente incidental, uma vez que as seqüelas de sobrecarga de Fe são manifestações tardias; a avaliação clínico-labora- torial precoce no acúmulo de Fe é a melhor abor- dagem. Em mulheres, a fadiga e sintomas consti- tucionais inespecíficos são os achados iniciais; em homens, cirrose ou diabetes são, com freqüência, a apresentação inicial. Os achados clínicos de deposi- ção avançada de Fe podem incluir disfunção hepa- tocelular e até mesmo cirrose, pigmentação cutâ-

Merck_11a.p65 871 CAPÍTULO 128 ? SOBRECARGA DE FERRO / 871 nea bronzeada, diabetes melito (manifesta-se em 50 a 60% dos pacientes) e miocardiopatia mani- festa por cardiomegalia, insuficiência cardíaca e arritmias ou distúrbios de condução. A insuficiên- cia hipofisária é comum, podendo ser a causa de atrofia testicular e perda da libido, as quais são fre- qüentes. Ocorrem dor abdominal, artrite e condro- calcinose com menor freqüência. Essas alterações são causadas por deposição parenquimatosa de Fe, embora o aumento de diabetes melito familiar su- gira que fatores outros que não a siderose pancreá- tica possam participar. Ocorre carcinoma hepato- celular mais freqüentemente em hemocromatose de duração maior do que em qualquer forma de cirro- se, a incidência aproximada é de 14%.

Diagnóstico Com freqüência, a hemocromatose é diagnos- ticada em seu curso tardio, após estar presente significante lesão tecidual, pois os sintomas clí- nicos são insidiosos e a extensão do envolvimento do órgão varia; assim, o quadro clínico total evolui lentamente. Outro mecanismo não genético de so- brecarga de Fe, como os estados hemolíticos con- gênitos (por exemplo, anemia falciforme, talas- Na hemocromatose genética, o Fe sérico está elevado (> 300mg/dL). A saturação de transfer- rina sérica é um parâmetro sensível de aumento de Fe e merece avaliação quando > 50%. A ferri-

TABELA 128.1 ? CLASSIFICAÇÃO DE HEMOSSIDEROSE E HEMOCROMATOSE I. Hemossiderose focal A. Pulmonar (idiopática) B. Renal C. Hepática (porfiria cutânea tardia) II. Hemocromatose (genética) primária III. Hemossiderose ou hemocromatose secundária A. Anemias hemolíticas congênitas B. Síntese defeituosa da Hb (talassemia) C. Ingestão aumentada de ferro parenteral, trans- fusões repetidas D. Dextrano de ferro IM E. Absorção aumentada de ferro 1. Ingestão aumentada de ferro a. Bantu africano (bebidas alcoólicas) b. Hemossiderose com hemocromatose etíope (cereal africano) c. Tratamento com ferro por via oral com hemossiderose ou hemocromatose d. Doença de Kashin-Bek com hemossiderose

A excreção urinária de Fe está acentuadamente aumentada (> 2mg/24h) pela droga quelante de- feroxamina (500 a 1.000mg IM com base na esta- tura do paciente), e esta tem sido utilizada como um teste diagnóstico, em alguns casos, quando o diagnóstico é incerto. Além disso, quando o con- teúdo de Fe está significantemente aumentado, a imagem por ressonância magnética (IRM) pode refletir esta alteração. A biópsia do fígado tem sido o padrão ouro no diagnóstico; atualmente serve apenas para proporcionar evidência de fi- brose (cirrose). O ensaio genético é o teste diag- nóstico de escolha. A demonstração de siderose hepática e de um aumento quantitativo no conteú- concentração média de Fe hepático > 250µmol/g) O diagnóstico clínico genotípico e a triagem apropriada dos parentes de primeiro grau têm sido simplificados com a disponibilidade dos tes- tes para C282Y, a mutação mais prevalente, e H63D, uma mutação menor; essas mutações ge- néticas respondem por > 95% dos casos de he- mocromatose.

Tratamento A flebotomia é o método mais simples de re- moção do excesso de Fe em pacientes com he- mocromatose e melhora a sobrevida, mas não É melhor iniciar a flebotomia logo que seja feito o diagnóstico. Cerca de 500mL/semana de san- gue (cerca de 250mg de Fe) são removidos até serem normalizados os níveis séricos de Fe e a saturação da transferrina esteja bem abaixo de 50%. Geralmente, pode-se realizar a flebotomia semanalmente. Quando as reservas de Fe estive- rem normalizadas, pode-se realizar flebotomia adicional para manter a saturação de transferrina < 10%. O nível sérico de ferritina é um parâme- tro menos válido durante a liberação da carga de Fe. Diabetes melito, anormalidades cardíacas, im- potência e outras manifestações secundárias são tratadas conforme indicado.

Sobrecarga genética de ferro Duas doenças herdadas, raras, hipotransferri- nemia/atransferrinemia e aceruloplasminemia acompanham-se de armazenamento aumentado de Fe. Na deficiência de transferrina, o Fe absorvido entra no sistema portal como Fe ligado à não trans- ferrina sendo depositado no fígado. A subseqüen- te transferência ao éritron, por necessidades fisio- lógicas, é reduzida devido à redução do sistema de transporte. Na deficiência de ceruloplasmina, a falta de ferroxidase resulta em conversão defei- tuosa de Fe2+ em Fe3+, o qual é necessário para a ligação à transferrina; este processo prejudicado reduz o movimento de Fe das reservas intrace- lulares ao transporte plasmático com acúmulo de Esses defeitos de transporte são diagnostica- dos medindo-se a transferrina sérica (ou seja, capacidade de ligação ao Fe) e a ceruloplasmina (ver Doença de Wilson no Cap. 4). Embora o tratamento de reposição com transferrina ou ce- ruloplasmina (dependendo do diagnóstico) seja o ideal, esses produtos não se encontram dispo- níveis para terapia.

Sobrecarga não genética de ferro A sobrecarga de Fe da transfusão e aquela que ocorre com o aumento da não absorção devido à eri- tropoiese defeituosa (por exemplo, nas anemias he- molíticas congênitas ou hemoglobinopatias), em ge- ral podem ser identificadas pela história clínica. Como essas circunstâncias (às vezes denominadashemo- cromatose secundária) estão associadas à anemia, A deferoxamina, 20 a 40mg/kg/24h, tanto por via s.c. lenta como por infusão IV, administrada durante a noite por uma pequena bomba portátil, pode redu- zir eficazmente as reservas de Fe. Como ocorre taquifilaxia, com o tratamento com deferoxamina, a continuidade da eficácia deve ser avaliada (geralmente medindo-se o Fe urinário). Alternativamente, uma urina de coloração salmão confirma > 50mg ao dia de Fe urinário.

Sobrecarga de ferro de origem indeterminada As doenças hepáticas parenquimatosas, espe- cialmente a hepatopatia alcoólica, a esteato-he- patite não alcoólica e a infecção da hepatite C crônica, podem estar associadas ao armazena- mento aumentado de Fe. Os mecanismos para isto são desconhecidos, embora a hemocromato- se genética deva sempre ser considerada um fa- tor etiológico de fundo em potencial e ser avalia- do. A liberação da carga de Fe não parece me- lhorar a disfunção naqueles pacientes que não têm hemocromatose genética.

Anualmente, mais ou menos 15 milhões de trans- fusões são realizadas nos EUA. A decisão para a transfusão é um julgamento clínico que exige o confronto entre os possíveis benefícios e riscos co- nhecidos e os tratamentos alternativos. Embora a transfusão seja provavelmente mais segura do que antes, tanto o risco como a percepção deste pelo público e o medo da transmissão da doença tornam mandatório o consentimento informado.

COLETA DO SANGUE Nos EUA, a coleta, armazenamento e transporte do sangue e de seus componentes são regulamenta- das e estabelecidas em âmbito nacional pela ?Food and Drug Administration? (FDA) e, algumas vezes, também por autoridades estaduais ou locais de saú- de.Atriagemdodoadorincluiextensoquestionárioe entrevista de saúde, medida da temperatura, freqüên- cia cardíaca e pressão sangüínea, bem como a deter- minação da Hb. Alguns doadores potenciais podem ser postergados, temporária ou permanentemente (ver TABELA 129.1). Alguns desses critérios protegem os doadores prospectivos de possíveis efeitos desagra- dáveis da doação; outros protegem o receptor. Todas as doações limitam-se a uma vez a cada 56 dias. Com Doa?ão sangüínea padrão? Uma unidade de 450mL de sangue total, colhida em um saco plásti- co contendo um preservativo anticoagulante. O san- gue total ou hemácias preservadas com solução de citrato, fosfato, dextrose e adenina, pode ser arma- zenado por 35 dias. As hemácias podem ser arma- zenadas por 42 dias, caso se adicione uma solução Doa?ão autóloga ? Quando as condições permi- tem, o sangue mais seguro para transfusão é o do próprio paciente. Podem-se colher de 3 a 4U de san- gue nas semanas que precedem a cirurgia eletiva, e Essas unidades podem ser utilizadas para reposição durante ou após a cirurgia. Encontram-se também disponíveis procedimentos especiais de recuperação sangüínea para a coleta e autotransfusão de sangue após traumas e durante cirurgias.

TESTE DE PRÉ-TRANSFUSÃO Testa-se o sangue do doador para determinar se é adequado à transfusão e a compatibilidade com o

Merck_11a.p65 873 receptor. O teste inclui tipagem ABO e Rh (D), tria- gem de anticorpos, testes para detecção de marca- dores de doenças infecciosas, incluindo sífilis, an- tígeno de superfície da hepatite B, alanina amino- transferase (ALT), vírus da imunodeficiência hu- mana (HIV-1), antígeno p24 e anticorpos contra o ?core? da hepatite B, vírus linfotrópicos T huma- nos (HTLV-I e HTLV-II), vírus da hepatite C e HIV- 1 e HIV-2 (ver também TRANSMISSÃO DE DOEN- ÇAS VIRAIS, adiante).

TESTES DE COMPATIBILIDADE A tipagem ABO do doador e do receptor do sangue é feita para prevenir a transfusão de hemá- cias IG. 129.1 e TABELA incompatíveis (ver F 129.2). Como regra, o sangue para transfusão de- verá ser do mesmo tipo ABO do receptor. Em situações de urgência, ou quando o tipo ABO correto é duvidoso, pode ser utilizado o tipo san- güíneo O (não o sangue total ? ver Reações Hemo- líticas Agudas à Transfusão, adiante), em pacien- A tipagem de Rh determina se o fator Rh 0 (D) está presente (Rh-positivo), ou ausente (Rh- negativo) nas hemácias. Os pacientes Rh-negati- vos deverão sempre receber sangue Rh-negativo em emergências com risco de vida, quando não se encontra disponível sangue Rh-negativo. Os pacientes Rh-positivos podem receber sangue Rh-positivo ou Rh-negativo. Ocasionalmente, as hemácias de pessoas Rh-positivas reagem mais

TABELA 129.1 ? RAZÕES PARA O ADIAMENTO NA DOAÇÃO DE SANGUE Adiamento tempor?rio Adiamento permanente* Anemia Certos medicamentos Certas vacinas Malária ou exposição à malária Gravidez Recente exposição à hepatite Tatuagem recente Transfusão dentro dos 12 meses anteriores AIDS ou participação em ati- vidade de alto risco Distúrbio hemorrágico Câncer (não as formas leves, tratáveis, por exemplo, pequenos cânceres cutâneos) Hepatite Asma grave Doença cardíaca grave Hipertensão descontrolada

D O A D O R O A B AB R E C E P T O R AB B A O

fracamente à tipagem padrão de Rh (D fraco, ou Du, positivo), mas essas pessoas ainda são conside- A triagem de anticorpos para detectar anticor- pos eritrocitários inesperados é realizada rotineira- mente em amostras pré-transfusionais de receptores prospectivos e amostras maternas pré-natais. Os anti- corpos inesperados são específicos de antígenos de grupos sangüíneos outros que não A e B, por exem- 0 A detecção precoce é importante, pois tais an- ticorpos podem provocar doença hemolítica do recém-nascido (HDN ? ver Cap. 260) e reações transfusionais sérias, podendo complicar e retar- dar muito o teste de compatibilidade e a busca de O teste da antiglobulina indireta (teste de Coombs) é o método utilizado para a triagem de anticorpos anti-hemácias. As hemácias rea- gentes são misturadas com o soro do paciente, incubadas, lavadas, testadas com antiglobulina humana, e observadas quanto à aglutinação. Este teste pode ser positivo em presença de um anti- corpo inesperado de tipo sangüíneo ou quando um anticorpo livre (não ligado à hemácia) está presente em anemias hemolíticas auto-imunes (ver Cap. 127). Uma vez detectado um anticorpo, é determinada sua especificidade. O conhecimen- to da especificidade do anticorpo é útil para ava- liar a significação clínica, selecionar o sangue O teste da antiglobulina direta (teste de Coombs direto) detecta os anticorpos que reco- brem as hemácias do paciente in vivo. Hemácias lavadas são testadas diretamente com antiglobuli- Não há incubaçãoin vitro com soro. Um teste positivo, se correlacionado com achados clínicos, sugere anemia hemolítica auto-imune, reação à transfusão ou HDN.

TABELA 129.2 ? CARACTERÍSTICAS E REAÇÕES DOS TIPOS SANGÜÍNEOS ABO

Tipo ABO O A B AB Hem?cias ANT?GENOS PRESENTES REA??ES COM REAGENTES ANT?GENOS PRESENTES Anti-A Anti-B Anti-A,B Nenhum A B AeB Negativo Negativo Negativo Positivo Negativo Positivo Negativo Positivo Positivo Positivo Positivo Positivo Anti-A e anti-B Anti-B Anti-A Nenhum Soro REA??ES COM REAGENTES C?lulas A C?lulas B Positivo Positivo Negativo Positivo Positivo Negativo Negativo Negativo

A titula?ão de anticorpos é realizada quando um anticorpo anti-hemácias inesperado, clinica- mente significante, é identificado no soro de uma mulher grávida ou em um paciente com anemia he- molítica auto-imune fria. Embora, na verdade, o título de anticorpo materno correlacione-se preca- riamente com a gravidade da doença hemolítica, no feto incompatível, é com freqüência utilizado A adição de uma prova de rea?ão cruzada (?cross-match?) de ABO/tipagem de Rh e tria- gem de anticorpos aumenta apenas em torno de 0,01% a detecção da incompatibilidade. Em um receptor com um anticorpo anti-hemácias clini- camente significante, as unidades de doador ne- gativo para o antígeno correspondente são sele- cionadas e posteriormente testadas quanto à com- patibilidade, através de prova de reação cruzada de antiglobulina, utilizando soro do receptor, he- mácias do doador e antiglobulina humana. Em receptores sem anticorpos anti-hemácias clini- camente significantes, uma prova rápida de rea- ção cruzada imediata que omite a fase antiglo- bulínica, confirma a compatibilidade ABO.

TESTES RÁPIDOS A transfusão de emergência pode impossi- Quando o tempo permite (são necessários cerca de 10min), o sangue ABO/Rh tipo-específico pode ser administrado. Em casos mais urgentes, as hemácias do tipo O são transfundidas, caso o tipo ABO seja incerto, e é administrado o sangue ?Tipagem e triagem? podem ser solicitadas em casos sem a probabilidade de se necessitar transfusão, como na cirurgia eletiva. O tipo san- güíneo ABO/Rh é determinado, e é realizada uma Caso a triagem seja negativa e o paciente ne- cessite de sangue, podem-se liberar as hemácias compatíveis ou ABO/Rh tipo-específicas sem um teste de fase antiglobulínica de reação cruzada.

PRODUTOS SANGÜÍNEOS O sangue total, uma fonte de componentes, é atualmente considerado mais uma matéria-pri- ma que um meio de transfusão. O sangue total pode ser utilizado quando é necessária uma me- lhor capacidade de transporte de O com volume 2 de expansão, por exemplo, em caso de perda san- güínea maciça. Também é utilizado em exsangüi- neotransfusões.

Merck_11a.p65 875 CAPÍTULO 129 ? TRANSFUSÃO / 875 As hemácias são comumente consideradas os componentes de escolha para restaurar a Hb. Ten- do em mente que pacientes isovolêmicos podem ter capacidade de transporte de O adequado, 2 com níveis de Hb de apenas 70g/L, o médico deve considerar a idade do paciente, a causa e o grau da anemia, a estabilidade circulatória e a condição do coração, pulmões e vasos sangüí- neos, antes da transfusão. Quando é necessária apenas a expansão de volume, podem ser utili- zados outros volumes ao mesmo tempo ou se- As hemácias congeladas e descongeladas são utilizadas principalmente em pacientes que apre- sentam anticorpos de grupos sangüíneos múltiplos As hemácias lavadas quase não apresentam tra- ços de plasma, principalmente leucócitos e plaque- tas. Elas são geralmente adequadas a pacientes que apresentam reações graves ao plasma (por exem- plo, alergias graves ou imunização por IgA ? ver DEFICIÊNCIA SELETIVA DE IgA no Cap. 147). Em pacientes imunizados com IgA, pode ser preferí- vel utilizar sangue colhido de doadores deficientes As hemácias pobres em leucócitos são pre- paradas utilizando-se filtros especiais que remo- vem ? 99,9% de leucócitos. Elas suplantaram muito as hemácias lavadas na prevenção de rea- ções transfusionais febris repetidas, embora as hemácias lavadas possam ser úteis em casos pro- vocados por níveis elevados de citocina no san- gue armazenado. As hemácias pobres em leucó- citos também previnem infecção por citome- galovírus associada à transfusão e à aloimuniza- Os concentrados de plaquetas são utilizados para prevenir sangramento na trombocitopenia gra- ve (contagem de plaquetas < 10.000/µL) ou para sangramento relacionado à trombocitopenia me- nos grave. Algumas vezes, são necessárias para pacientes cirúrgicos que tendem a sangrar após transfusões maciças após períodos prolongados sob circulação extracorpórea, ou para pacientes que recebem transfusão maciça. Uma única uni- dade de concentrado de plaquetas eleva a conta- gem de plaquetas em cerca de 10.000/µL, e a hemostasia adequada é atingida em torno de 50.000/µL. Portanto, são necessários 6 a 8 con- Cada vez mais, as plaquetas são preparadas por dispositivos automáticos que as colhem (ou outras células) e retornam ao doador os componentes (por exemplo, hemácias, plasma) desnecessários (cita- ferese). O procedimento, embora consumindo mais tempo que a doação de sangue total, fornece pla-

quetas suficientes de uma única doação para trans- Certos pacientes podem não responder a trans- fusões, possivelmente devido ao seqüestro es- plênico ou consumo imediato do HLA ou antí- Esses últimos pacientes podem responder a pla- quetas colhidas por meio de citaferese (plaque- taferese) de um parente doador, que não é consi- derado um doador potencial para transplante de medula óssea ou de doadores selecionados por meio de reação cruzada de plaquetas ou teste de compatibilidade de HLA. A aloimunização pode ser moderada através de transfusão de hemácias pobres em leucócitos e concentrados de plaque- O plasma fresco congelado (PFC) é uma fonte não concentrada de todos os fatores de coagula- ção, exceto as plaquetas. Os usos aprovados in- cluem a correção de sangramento secundário às deficiências do fator, para o qual não há disponi- bilidade de reposição de fator específico, esta- dos de deficiência de fatores múltiplos (por exem- plo, coagulação intravascular disseminada [CID], insuficiência hepática) e reversão urgente por meio de warfarin. O PFC pode suplementar as hemácias, quando não se dispõe de sangue total para exsangüineotransfusão. O PFC não deve ser utilizado para a finalidade única de expansão de volume (soluções colóides ou cristalóides geral- O crioprecipitado do fator anti-hemofílico Cada concentrado geralmente contém Fator XIII, cerca de 80U de Fator VIII, e fator VIII:FvW mais cerca de 250mg de fibrinogênio. Embora originalmente utilizado para hemofilia, doença de von Willebrand e CID, é atualmente utilizado como uma fonte de fibrinogênio na cirurgia car- diotorácica (?cola de fibrina?) e emergências obstétricas. Em geral, não deve ser utilizada para outras indicações. (A terapia preferida para he- mofilia e doença de von Willebrand, inclui agora concentrados de fator viral inativado ou recom- binante, ou acetato de desmopressina [DDAVP].) Os granulócitos podem ser usados quando a sepse ocorrer em um paciente com neutropenia pro- funda (leucócitos < 500/µL) que não responde a antibióticos. Os granulócitos devem ser adminis- trados dentro de 24h da coleta; entretanto, não de- vem ser completados testes rotineiros de doenças infecciosas para detecção de HIV, hepatite, HLTV e sífilis, antes da infusão. Com a melhora da anti- A imunoglobulina Rh (RhIg) deve ser admi- nistrada a uma mãe Rh-negativa imediatamente após o aborto ou parto (vivo ou natimorto), a me- nos que o bebê seja Rh (D) e Du-negativo, o soro 0 0 A dose padrão de RhIg intramuscular (300µg) pre- vine a sensibilização da hemorragia fetomaterna (HFM) de até 30mL de sangue total. É necessário identificar mulheres com HFM > 30mL para cal- cular as doses necessárias para prevenir a sensibi- lização através de teste de triagem de ?rosette?, o qual, se positivo, é seguido de um teste quantitati- vo (por exemplo, Kleihauer-Betke). A utilização de RhIg intravenosa limita-se primariamente ao trata- mento de púrpura trombocitopênica idiopática em pessoas Rh-positivas ou quando a administração intramuscular é contra-indicada (por exemplo, he- morragia intramuscular).

TÉCNICA PRECAUÇÃO ? Antes de iniciar a transfusão, de- vem ser verificados ao lado do leito: pulso do pa- ciente, rótulo da unidade sangüínea e relatório de testes de compatibilidade, para assegurar-se de que o sangue destina-se àquele receptor, é compatível A utilização de uma agulha de calibre 18, ou Deve-se sempre utilizar um filtro para a infusão de um componente sangüíneo. Permite-se so- mente a introdução de solução salina a 0,9% IV na bolsa de sangue ou no mesmo equipamento (tubos) com sangue. As soluções hipotônicas lisam as hemácias e diminuem sua sobrevida, e o cálcio da solução de Ringer pode provocar A transfusão de 1U de sangue ou componente sangüíneo deverá se completar em£ 4h; a trans- fusão prolongada aumenta o risco de crescimen- to bacteriano. Se a transfusão for realizada len- tamente devido a insuficiência cardíaca ou hipervolemia, as unidades devem ser divididas em alíquotas menores no banco de sangue. Em crianças, 1U de sangue pode ser fornecida em pequenas alíquotas estéreis durante vários dias, A observação cuidadosa é importante durante os primeiros 15min, devendo incluir registro da A observação periódica deve continuar durante e após a transfusão, quando o estado de hidratação deverá ser avaliado. O paciente deve ser mantido aquecido e bem coberto para prevenir calafrios que, de outra forma, poderiam ser interpretados como uma reação. Devem ser desencorajadas as transfusões à noite.

COMPLICAÇÕES Se um evento desfavorável (que não seja a urticária localizada), pareça estar relacionado à transfusão, esta deve ser imediatamente suspen- sa, a linha IV mantida aberta com solução salina normal, e o banco de sangue notificado para ini- ciar a investigação. A unidade em questão não deve ser reiniciada, e a transfusão de uma uni- A não ser que a necessidade seja urgente, deve- se postergar uma nova transfusão até ser conhe- cida a causa da reação. Se a imediata transfusão for necessária antes de completar-se a investi- gação, devem ser utilizadas hemácias do tipo O negativo.

REAÇÕES HEMOLÍTICAS A hemólise das hemácias do doador ou do recep- tor, durante ou após a transfusão, pode resultar de incompatibilidade ABO/Rh, plasma incompatível, hemácias hemolisadas ou frágeis (por exemplo, su- peraquecimento do sangue armazenado ou contato com soluções IV inapropriadas), ou injeções de so- luções não isotônicas. A reação é mais grave quan- do as hemácias do doador são hemolisadas por um anticorpo no plasma do receptor.

Reação transfusional hemolítica aguda A incompatibilidade ABO é a causa mais fre- qüente da reação transfusional hemolítica agu- da (RTHA). Os anticorpos contra um grupo san- güíneo que não seja o ABO também podem O rótulo incorreto da amostra pré-transfusio- nal do receptor à coleta, ou identificação incor- reta do receptor a que se destina imediatamente antes da transfusão são as causas mais comuns e não o erro laboratorial. Portanto, para pesquisar uma possível RTHA, um dos primeiros testes é verificar novamente as identificações da amostra e do paciente. Se houver confusão referente ao tipo ABO do paciente, deve-se utilizar concen- trados de hemácias do tipo O na transfusão até ser resolvida a discrepância.

Sintomas e sinais A gravidade da RTHA depende do grau de incompatibilidade, quantidade de sangue admi- nistrada, velocidade da administração, e integri- dade dos rins, fígado e coração. Uma fase aguda geralmente se desenvolve em £ 1h do início da

Merck_11a.p65 877 CAPÍTULO 129 ? TRANSFUSÃO / 877 transfusão, mas pode ocorrer posteriormente, du- rante ou imediatamente após a transfusão. O iní- cio é geralmente abrupto. O paciente pode se queixar de desconforto e ansiedade ou não ter sintomas. Pode haver dificuldade respiratória, febres e calafrios, rubor facial e dor intensa, es- pecialmente na área lombar. Pode aparecer evi- dência de choque, pele com um pulso rápido e fraco, pele úmida e fria, dispnéia, queda na PA, náusea e vômito. A Hb livre pode ser encontrada no plasma e urina, e de modo correspondente, os níveis de haptoglobina estão muito baixos ou indetectáveis. Seguem-se um nível elevado de A RTHA pode ocorrer sob anestesia geral, quan- do a maioria dos sintomas está mascarada. A única evidência pode ser um sangramento incontrolável dos sítios de incisão e das membranas mucosas, Após a fase aguda, pode evoluir para um den- tre vários cursos: sem sintomas posteriores, oligúria temporária com leve retenção de nitro- gênio, e a seguir, recuperação completa, ou oligúria mais persistente, e então, possivelmente anúria, uremia, óbito em 5 a 14 dias, a não ser que se inicie o tratamento nas fases iniciais. O prognóstico depende primariamente da gravida- de da reação. A recuperação é geralmente carac- terizada por diurese, com eliminação de resíduos nitrogenosos retidos, o comprometimento renal significante é incomum. São maus sinais prog- nósticos a oligúria e o choque.

Profilaxia e tratamento Previne-se melhor a RTHA através de cuida- dosa verificação da compatibilidade e correção do componente sangüíneo e da identificação do Caso se suspeite de RTHA, deve-se suspender a transfusão e iniciar imediatamente o tratamen- O objetivo da terapia inicial é atingir e manter uma PA adequada e o fluxo sangüíneo renal. A terapia inicial com fluidos consiste de solução sa- lina a 0,9% IV. Deve-se consultar um nefrologista, o mais breve possível, particularmente se não ocor- rer resposta diurética em cerca de 2 a 3h após o início da terapia isto pode indicar necrose tubular aguda, e pode ser contra-indicada a terapia diuréti- A terapia diurética inicial consiste de furosemi- da 40 a 80mg (1 a 2mg/kg em crianças), e a seguir ajustada à resposta. O fluxo urinário > 100mL/h deve ser mantido durante o primeiro dia. O manitol, um diurético osmótico, pode ser administrado em bolo de 20g IV (por exemplo, 100mL/min de solu-

ção a 20%) e continuar por 10 a 15mL/min até se- Drogas anti-hipertensivas devem ser adminis- tradas com precaução, sendo contra-indicadas as drogas pressoras que diminuem o fluxo sangüí- neo renal. Tipicamente, administra-se dopamina 2 a 5µg/kg/min.

Reação transfusional hemolítica retardada Ocasionalmente, um paciente que foi sensibili- zado a um antígeno eritrocitário tem níveis muito baixos de anticorpos e testes pré-transfusionais negativos. Após a transfusão de hemácias porta- doras desse antígeno, pode resultar uma resposta anamnéstica (geralmente 1 a 2 semanas) e provo- car reação transfusional hemolítica retardada (RTHR). A RTHR consiste de queda do Ht, febre e ligeira elevação na bilirrubina. A RTHR rara- mente manifesta a hemólise dramática, clinica- mente significante de RTHA; freqüentemente pros- segue não identificada, sendo geralmente auto- limitada. Em geral, há somente destruição das células transfundidas (com o antígeno); assim, a evidência clínica pode ser uma queda inexplicada na Hb do nível pré-transfusional, a qual ocorre 1 a 2 semanas pós-transfusão.

REAÇÕES FEBRIS As reações febris consistem de elevação de ? 1°C, calafrios, e algumas vezes cefaléia e dor lombar. Como a febre e os calafrios também anunciam uma reação transfusional hemolítica grave, todas as reações febris devem ser pes- Em algumas pessoas multíparas ou após inú- meras transfusões, surgem anticorpos contra HLA leucocitários. Estes anticorpos podem rea- gir com os leucócitos em transfusões seguintes, resultando em sinais e sintomas durante ou logo após a transfusão. Quando os sintomas ocorrem repetidamente, com o uso de sangue de outra forma compatível, as transfusões posteriores de- vem ser especialmente filtradas para remover Algumas vezes, as reações febris podem ser produzidas por citocinas liberadas dos leucóci- tos durante o armazenamento, particularmente em concentrados de plaquetas. A remoção de leu- cócitos antes do armazenamento previne a com- plicação. Respostas febris leves geralmente não necessitam mais que um antipirético (por exem- plo, acetaminofeno) antes da futura transfusão.

Merck_11a.p65 878 Cerca de um em oito receptores experimentarão uma segunda reação febril. Aos receptores que experimentam mais de uma reação febril devem- se administrar produtos sangüíneos pobres em leucócitos.

REAÇÕES ALÉRGICAS Reações alérgicas a um componente desconhe- cido do sangue do doador são comuns, geralmente devido a alérgenos no plasma do doador ou, menos freqüentemente, a anticorpos de um doador alérgi- co. Essas reações geralmente são leves, com urti- cária, edema, tontura ocasional e cefaléia durante ou imediatamente após a transfusão. Com menos freqüência, podem ocorrer dispnéia, sibilos e in- continência, indicando espasmo generalizado da musculatura lisa. Raramente, pode ocorrer choque Em um paciente com história de alergias ou rea- ção transfusional alérgica, pode-se administrar um anti-histamínico imediatamente antes ou no início da transfusão (por exemplo, difenidramina 50mg VO ou IM). As medicações nunca devem ser mis- turadas com sangue. Se ocorrer uma reação alérgi- ca, a transfusão é imediatamente suspensa. O anti- histamínico (por exemplo, difenidramina 50mg IV) geralmente controla os casos leves, podendo-se reiniciar a transfusão. Para as reações mais graves (por exemplo, choque anafilático em um receptor com deficiência de IgA) deve-se administrar adre- nalina, 0,5 a 1mL de uma solução 1:1.000 s.c. (ou, em emergências extremas, 0,05 a 0,2mL de uma solução 1:1.000 diluída em 1:10.000 e injetada len- tamente IV). Ocasionalmente, pode ser necessário o uso de corticosteróide (por exemplo, fosfato só- dico de dexametasona, 4 a 20mg, IV), e iniciada uma investigação de reação transfusional, uma trans- fusão posterior não deve ocorrer até se completar a investigação.

SOBRECARGA CIRCULATÓRIA Quando a reserva cardíaca é deficiente, por exemplo, na cardiopatia com anemia, as transfu- sões podem elevar a pressão venosa e causar insu- O sangue total é contra-indicado. Uma eleva- ção na pressão venosa pode ser evitada pela infu- são de hemácias em baixa velocidade. O paciente deve ser observado quanto a sinais de pressão venosa aumentada ou congestão pulmonar. Se ocor- rer insuficiência cardíaca, a transfusão deve ser descontinuada e imediatamente iniciado o trata- mento para insuficiência cardíaca aguda (ver a

discussão do tratamento do edema pulmonar agu- LESÃO PULMONAR AGUDA A lesão pulmonar aguda relacionada à trans- fusão (LPART) é uma complicação causada por anticorpos antileucocitários, no plasma do doa- dor, que aglutinam e desgranulam os leucócitos do receptor dentro do pulmão. Desenvolvem-se sintomas respiratórios agudos e o raio X de tórax apresenta um padrão característico de edema pul- monar não cardiogênico. Tipicamente, a terapia geral de suporte leva à recuperação sem seqüelas de longa duração.

EMBOLIA GASOSA A transfusão de grandes quantidades de ar nas veias causa formação de espuma no sangue do coração e, conseqüentemente, bombeamento ine- ficaz, induzindo insuficiência cardíaca. A embo- lia gasosa é, principalmente, uma complicação de pressão de infusão do sangue, mas também pode ocorrer quando um equipamento IV é tro- cado ou quando a bolsa plástica de sangue é er- roneamente perfurada. O tratamento envolve vi- rar o paciente sobre o lado esquerdo e de cabeça para baixo, para permitir que o ar saia aos pou- cos do átrio direito.

TOXICIDADE DO CITRATO E K+ As toxicidades de citrato e K+, geralmente não entretanto, as toxicidades podem ser amplificadas em presença de hipotermia. Os pacientes com insuficiência hepática podem apresentar altera- ção na capacidade de metabolizar o citrato. Os pacientes com doença renal crônica podem ter K+ elevado se a transfusão for feita com sangue armazenado > 1 semana (acúmulo de K+ é geral- mente insignificante no sangue armazenado < 1 semana). A hemólise mecânica durante a trans- fusão pode aumentar o K+.

DOENÇA DO ENXERTO VERSUS HOSPEDEIRO A doença do enxerto versus hospedeiro (GVHD) geralmente é causada pelo transplante de linfócitos imunocompetentes dos transplan- tes de medula óssea para um paciente imunos-

Merck_11a.p65 879 CAPÍTULO 129 ? TRANSFUSÃO / 879 suprimido (ver Cap. 149). Entretanto, mesmo pequenos números de linfócitos viáveis no san- gue ou nos componentes sangüíneos transfun- didos são capazes de divisão espontânea, po- dendo causar GVHD em receptores imunos- suprimidos. A prevenção é feita através da irra- diação de todos os produtos sangüíneos desti- A GVHD pode ocorrer ocasionalmente em pa- cientes imunocompetentes se receberem sangue de um doador que é homozigoto para um haplótipo HLA (geralmente um parente próximo), para o qual o paciente é heterozigoto. Portanto, é acon- selhável a irradiação preventiva de doações de É também necessário, quando se transfundem componentes HLA-comparados, excluir as célu- las-tronco.

COMPLICAÇÕES DA TRANSFUSÃO MACIÇA A transfusão maciça pode ser definida como a transfusão de ? um volume sangüíneo em 24h (por exemplo, 10U de sangue total em um adulto de 70kg). Quando um paciente recebe sangue arma- zenado em volume muito grande, o sangue do pró- prio paciente pode apresentar o efeito de ?exauri- do?, com um remanescente de apenas um terço dos componentes sangüíneos originais; deste modo, Em casos não complicados por hipertensão pro- longada ou CID, a trombocitopenia dilucional é a complicação mais provável. O sangue armazena- do não contém todas as plaquetas funcionais. Pode resultar sangramento microvascular (exsudação e sangramento contínuo de superfícies cruentas e incisadas). Seis a oito concentrados de plaquetas são geralmente suficientes para corrigir tal sangra- mento em um adulto. Como os fatores de coagula- ção não se encontram significativamente aumenta- dos, não é necessário o PFC. Pode ocorrer uma com- plicação semelhante causada por plaquetas dis- funcionais e não por trombocitopenia em pacien- tes mantidos em circulação extracorpórea > 2h; se ocorrer sangramento microvascular, as plaquetas não devem ser administradas até que a bomba A hipotermia devido à rápida transfusão de gran- des quantidades de sangue frio podem provocar arrit- mia ou parada cardíaca. Evita-se a hipotermia usan- do-se equipamento IV com dispositivo de troca tér- mica, destinado especificamente a aquecer levemen- te o sangue. Outros meios de aquecer o sangue são contra-indicados devido à lesão potencial às hemá- cias e hemólise.

CONTAMINAÇÃO BACTERIANA A contaminação bacteriana pode ocorrer, possi- velmente devido a técnicas inadequadas de assep- sia, durante coleta ou por bacteremia assintomáti- ca temporária do doador. A refrigeração de hemá- cias geralmente limita o crescimento bacteriano com exceção de microrganismos criofílicos como Yersinia sp., que pode produzir níveis perigosos de endotoxina. Todas as unidades de hemácias são ins- pecionadas diariamente e antes de resultar em cres- cimento bacteriano, conforme evidenciado por al- teração na coloração. Como os concentrados de plaquetas são armazenados à temperatura ambien- te, apresentam um potencial maior para crescimento bacteriano e produção de endotoxina, se contami- nados. Para minimizar o crescimento, o armazena- O armazenamento do sangue ? 96h de 4 a 10°C (39,2 a 50°F) mata a espiroqueta. Embora os regulamentos federais exijam um STS no sangue doado, os doado- res infectados são quase sempre soronegativos, uma Os receptores de unidades infectadas podem desen- volver características de erupção cutânea.

TRANSMISSÃO DE DOENÇAS VIRAIS Pode ocorrer hepatite após transfusão de um pro- duto sangüíneo. O risco tem-se reduzido significativa- mente através de testes de doenças infecciosas corren- tes, inativação viral e utilização de concentrados de fatores combinantes. A albumina sérica e frações de proteína plasmática, que foram tratadas com calor durante a elaboração, são, com raras exceções, não infecciosas. Os testes laboratoriais para detecção de hepatite, solicitados para todos os doadores de san- gue, incluem antígeno de superfície do vírus da hepa- tite B, anticorpo core contra hepatite B, anticorpo contra hepatite C e ALT sérica. Os riscos estimados de resultados falsos-negativos em testes de doadores de sangue são a hepatite B 1:63.000 e hepatite C 1:103.000. Como sua fase virêmica temporária e doen- ça clínica concomitante, provavelmente impossibili- tam a doação de sangue, a hepatite A (hepatite infec- ciosa) não é uma causa significante de hepatite asso- Ainfec?ãoporHIVnosEUAéquaseinteiramente por HIV-1, embora o HIV-2 também seja preocupan- te. É necessário um teste para detecção de ambas as cepas. O teste para detecção do antígeno p24 do HIV- 1 é também necessário para todos os doadores de san- gue. Além disso, os doadores de sangue são questio-

Merck_11a.p65 880 nados sobre comportamentos que possam colocá-los em alto risco de infecção por HIV. O HIV-0 não foi identificado entre os doadores de sangue; os testes para detecção desta cepa têm aumentado. O risco es- timado de um resultado falso-negativo no teste do doador de sangue é de 1:676.000. Alguns casos fo- ram adquiridos de doadores em uma fase infecciosa O citomegalovírus (CMV)pode ser transmi- tido pelos leucócitos no sangue transfundido. Uma vez que seus efeitos são ausentes ou leves, o teste para detecção do anticorpo contra o CMV não são necessários. Entretanto, o CMV pode causar doen- ça séria ou fatal em pacientes imunocomprometi- dos que provavelmente receberam produtos san- güíneos CMV-negativos, os quais foram forneci- dos por doadores negativos para anticorpo contra CMV, ou pobres em leucócitos através de filtra- ção (nos quais ? 99,9% de leucócitos foram re- movidos). O PFC, que contém, virtualmente, leucócitos não intactos, não é considerado um ris- Vírus linfotrópico T humanodo Tipo I (HTLV- I), que pode causar linfoma/leucemia de célula T adulta e mielopatia e paraparesia espástica tropical associadas ao HTLV-I, causa de soroconversão pós- transfusional em alguns receptores. Todos os doa- dores de sangue são testados quanto a anticorpos contra HTLV-I e HTLV-II. O risco estimado de re- sultados falsos-negativos no teste do doador de san- Não há ainda relatos de que a doen?a de Creutzfeldt-Jakob nem a encefalite espongifor- me bovina tenham sido transmitidas em transfu- são sangüínea, mas a prática corrente impede a doação de uma pessoa que recebeu hormônio do crescimento derivado de ser humano, ou transplante da dura-máter, ou que tenha um membro na famí- lia com a doença de Creutzfeldt-Jakob.

INFECÇÃO PARASITÁRIA A malária é facilmente transmitida por hemá- cias infectadas. Muitos doadores não têm consci- ência de estarem com malária, a qual pode ser la- tente e transmissível por 10 a 15 anos. O armaze- namento não torna o sangue seguro. Os doadores prospectivos devem ser questionados se já tiveram malária ou se estiveram em uma região onde ela é prevalente. Os doadores com um diagnóstico de malária ou que sejam imigrantes, refugiados, ou cidadãos de países, onde a malária é considerada endêmica, são descartados por 3 anos, os que via- jaram para países endêmicos são descartados por 1 ano. Babesia tem sido responsável por alguns ca- sos de doença transmitida por transfusão.

AFINIDADE POR OXIGÊNIO O sangue armazenado envelhecido apresenta diminuição de 2,3-difosfoglicerato (DPG) nas he- mácias, o que resulta em afinidade aumentada por O e liberação mais lenta de O para os teci- 22 dos. Existem poucas evidências de que a defi- ciência de DPG seja clinicamente significante, com exceção das exsangüineotransfusões em bebês eritroblastóticos e em alguns pacientes com grave deficiência cardíaca.

HEMAFERESE TERAPÊUTICA PLASMAFERESE É a remoção de um comonente plasmático do A plasmaferese terapêutica é realizada utilizan- do-se um separador de células sangüíneas para ex- trair o plasma do paciente, enquanto retorna as he- mácias ao fluido que substitui o plasma (por exem- plo, albumina a 5%). Os componentes plasmáticos indesejáveis são removidos neste processo, e o re- Deste modo, a plasmaferese terapêutica assemelha- se à diálise, exceto que ela remove as substâncias tóxicas ligadas à proteína, o que a diálise não pode fazer. A troca de um volume remove cerca de 66% Para ser benéfica, a plasmaferese deve ser uti- lizada em doenças em que o plasma contém uma substância patogênica conhecida; a plasmaferese deve remover esta substância mais rapidamente do que o corpo pode produzi-la. A plasmaferese pode ser utilizada para suplementar terapia cito- tóxica ou imunossupressora em tratamentos ini- ciais de processos auto-imunes rapidamente pro- gressivos. Ao remover rapidamente os componen- tes plasmáticos indesejáveis (por exemplo crioglo- bulinas, anticorpos de membrana basal antiglo- merular), a plasmaferese proporciona tempo para que as medicações exerçam seus efeitos. A plas- maferese terapêutica, quase sempre é repetida; o volume a ser removido, freqüência, natureza do fluido de reposição e outras variáveis são decidi- das à consulta com o médico especialista em trans- fusões. As atuais indicações de plasmaferese são relacionadas na TABELA 129.3. Um novo método de filtração plasmática, para a remoção de lipo- proteínas de baixa densidade-colesterol, através de plamasferese foi recentemente aprovado para utilização nos EUA. As complicações são seme- lhantes àquelas da citaferese terapêutica.

Merck_11a.p65 881 CAPÍTULO 129 ? TRANSFUSÃO / 881

CITAFERESE A citaferese terapêutic é usada, mais freqüen- temente, para remover hemácias defeituosas, subs- tituindo-as por hemácias saudáveis em pacientes grávidas com anemia falciforme, sofrendo cirur- gia ou crises graves de falcização (ver TABELA 129.3). A citaferese atinge níveis de Hb S < 30% sem o risco de aumentar a viscosidade devido a um aumento do Ht. A citaferese terapêutica tam- bém pode ser utilizada para reduzir a tromboci- tose ou a leucocitose (citorredução) grave na leu- cemia aguda ou crônica, quando há risco de he- morragia, trombose ou leucostase pulmonar ou cerebral. A citaferese é eficaz na trombocitose, uma vez que as plaquetas não são repostas tão rapidamente quanto os leucócitos. Um ou dois procedimentos podem reduzir a contagem de pla- quetas a níveis seguros. A leucoferese terapêuti- ca pode remover quilogramas de camada de gor- dura em alguns procedimentos e, freqüentemen- te, alivia a leucostase e esplenomegalia. Entre- tanto, a redução da contagem de leucócitos, em si mesma, pode ser relativamente inexpressiva e Outros usos dos separadores de células sangüí- neas incluem a coleta de células-tronco do sangue periférico para reconstituição autóloga ou alogêni- ca da medula óssea (uma alternativa ao transplante de medula óssea), assim como de linfócitos para uso na terapia de modulação imune do câncer (imu- noterapia adotiva).

COMPLICAÇÕES As complicações da plasmaferese e da citaferese terapêutica são quase as mesmas. Pode-se gerar uma falsa impressão de segurança, pois a hemaferese é prontamente tolerada por doadores sadios; embora esses procedimentos apresentem muitos riscos pe- quenos e alguns maiores: 1. Os procedimentos não podem ser feitos sem um excelente acesso vascu- lar, geralmente duplo (de entrada e saída), necessi- tando a colocação de cateteres IV ou até mesmo um desvio ou fístula artificiais. 2. O anticoagulan- te citrato pode provocar manifestações de cálcio ionizado sérico diminuído. 3. A reposição do plas- ma com outra solução causa inevitavelmente des- vios no equilíbrio hídrico. 4. As soluções coloidais de reposição, que são preferidas ao PFC por causa- rem menos reações e doenças transmitidas por transfusão, podem depletar a IgG e os fatores de coagulação. A maioria das complicações pode ser conduzida com atenção cuidadosa ao paciente e manipulação do procedimento, mas têm ocorrido algumas reações graves e alguns óbitos.

TABELA 129.3 ? INDICAÇÕES PARA PLASMAFERESE E CITAFERESE SEGUNDO ?THE AMERICAN ASSOCIATION BLOOD BANKS? Categoria Plasmaferese Citaferese I (padrão e aceitável sob certas circuns- tâncias, incluindo terapia primária)

II (evidência suficien- te para sugerir efi- cácia; terapia acei- tável em base adju- vante)

III (evidência incon- clusiva ou incertas da eficácia de cer- tas relações de ris- co-benefício)

IV (ineficácia nos en- saios de controle) Polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica Crioglobulinemia Síndrome de Goodpasture Síndrome de Guillain-Barré Hipercolesterolemia familiar homozigótica Síndrome da hiperviscosidade Miastenia grave Púrpura pós-transfusão Doença de Refsun Púrpura trombocitopênica trombótica Doença da crioaglutinina Superdosagem de medicamentos e intoxicação (toxinas ligadas à proteína) Síndrome HELLP (hemólise, enzimas hepáticas elevadas e baixa contagem plaquetária) Síndrome hemoliticourêmica Pênfigo vulgar Trombocitopenia da quinina/quinidina Glomerulonefrite rapidamente progressiva Vasculite sistêmica (primária ou secundária à AR ou LES) Órgão ou transplante de medula ABO-incompatível Choque refratário por queimadura Inibidores do fator de coagulação Púrpura trombocitopênica idiopática (adsorção de proteína A) Tratamento materno da incompatibilidade fetal materna Esclerose múltipla Esclerose sistêmica progressiva Aplasia pura de hemácias Crise tireóidea Refratariedade transfusional a aloanticorpos (he- mácias, plaquetas, HLA) Anemia hemolítica auto-imune quente AIDS (quanto a sintomas de imunodeficiência) Esclerose lateral amiotrófica Anemia aplástica Insuficiência hepática fulminante Púrpura trombocitopênica idiopática (crônica) Nefrite lúpica Polimiosite e dermatomiosite Psoríase Rejeição de transplante renal Leucemia com síndrome da hiperleucocitose Coletas de células-tronco do sangue periférico para reconstituição he- matopoiética Síndrome da célula falciforme (ver adiante, Categoria III) Trombocitose sintomática

Linfoma cutâneo de células T (citorredução ou fotoferese) Hiperparasitemia (por exemplo, malária) AR

Reações transfusionais hemolíticas com risco de vida Esclerose múltipla Rejeição de órgão transplantado (também fotoferese) Esclerose sistêmica progressiva (fotoferese) Anemia falciforme (utilização pro- filática na gravidez)

Hipereosinofilia Leucemia sem síndrome de hiperleucocitose Polimiosite e dermatomiosite

Adaptado a partir de Guidelines for Therapeutic Hemapheresis, revisado em maio de 1993, pela ?American Association of Blood Banks?, Bethesda, MD.

CAPÍTULO 130 ? DISTÚRBIOS MIELOPROLIFERATIVOS / 883 130 / DISTÚRBIOS MIELOPROLIFERATIVOS É um grupo de doenças caracterizadas por proliferação anormal de uma ou mais linhagens de células hematopoiéticas ou de elementos do tecido con- juntivo.

Os distúrbios mieloproliferativos incluem poli- citemia vera; mielofibrose, leucemia mielogênica (mielocítica) crônica (ver Cap. 138) e trombo- citemia primária. Alguns hematologistas também incluem leucemia aguda, especialmente, eritroleu- cemia e hemoglobinúria paroxística noturna; en- tretanto, a maioria afirma que estes distúrbios clo- nais são suficientemente diferentes dos quatro dis- Cada distúrbio é identificado de acordo com sua característica predominante ou local de prolifera- ção (ver TABELA 130.1). Apesar das sobreposições, cada um apresenta um certo grupo de achados clí- nicos típicos, achados laboratoriais e evolução clí- nica. Embora a proliferação de uma linhagem de células possa dominar o quadro clínico, marcado- res citogenéticos e estudos isoenzimáticos têm de- monstrado que cada distúrbio é causado por uma proliferação clonal, que surge ao nível de uma cé- lula-tronco pluripotente, provocando diversos graus de proliferação anormal dos precursores eritróides, mielóides e megacariocíticos da medula óssea. O clone anormal dá origem a hemácias periféricas, granulócitos e plaquetas, mas não os fibroblastos da medula óssea. Todos os distúrbios mieloprolife- rativos apresentam uma tendência variável de evo- luírem para leucemia aguda.

TABELA 130.1 ? CLASSIFICAÇÃO DOS DISTÚRBIOS MIELOPROLIFERATIVOS Caracter?stica Dist?rbio predominante Policitemia vera (doença de Vaquez) Mielofibrose (ou mielos- clerose) com metapla- sia mielóide Trombocitemia primária (trombocitemia essen- cial) Leucemia mielogênica (mielocítica) crônica Eritrocitose

Fibrose medular com hemo- poiese extramedular Trombocitose Granulocitose

Merck_11a.p65 883 POLICITEMIA VERA (Policitemia Primária; Doença de Vaquez) É um distúrbio mieloproliferativo crônico carac- terizado por aumento na concentração de Hb e da massa eritrocitária (eritrocitose).

Incidência e fisiopatologia A policitemia vera (PV) ocorre na proporção de mais ou menos 5/1.000.000 de pessoas e mais Na época do diagnóstico, média de idade é 60 anos (variando de 15 a 90 anos; raramente na infância); 5% dos pacientes têm < 40 anos no A medula óssea, algumas vezes, parece normal, mas geralmente é hipercelular; a hiperplasia envolve todos os elementos medulares e substitui a gordura da medula. Existe produção aumentada e rotativi- dade (?turnover?) acelerada de hemácias, neutrófi- los e plaquetas. Megacariócitos em número aumen- O ferro medular está ausente em > 90% dos pa- cientes, mesmo quando não se tenha realizado fle- Os estudos em mulheres, que são heterozigotas para o locus de G6PD ligado ao cromossomo X, têm de- monstrado que as hemácias, os granulócitos e as pla- quetas apresentam a mesma isoenzima de G6PD, dando suporte à origem clonal deste distúrbio em ní- vel de uma célula-tronco pluripotente. A causa desta Eventualmente, mais ou menos 25% dos pacien- tes apresentam redução da sobrevida das hemácias, com incapacidade de aumentar adequadamente a eritropoiese; desenvolvem-se anemia e mielofibro- se. Ocorre hematopoiese extramedular no baço, fí- gado e em outros locais com potencial de forma- ção de células sangüíneas.

Sintomas e sinais Alguns pacientes são assintomáticos e identi- ficados pela primeira vez ao exame de sangue ro- tineiro. As queixas (fraqueza, cefaléia, tontura, dis- túrbios visuais, fadiga ou dispnéia), geralmente podem ser atribuídos ao volume sangüíneo expan-

dido e à hiperviscosidade. É comum a presença de diátese hemorrágica. O prurido ocorre com freqüên- cia, particularmente após banhos quentes. A face pode tornar-se ruborizada e as veias retinianas in- gurgitadas. A hepatomegalia é comum e > 75% dos pacientes apresentam esplenomegalia (que pode ser maciça, estendendo-se à cintura pélvica); após in- farto esplênico, pode-se auscultar um atrito. Os pa- cientes podem se apresentar com doença da úlcera péptica, trombose, síndrome de Budd-Chiari ou dor óssea. As complicações da hiperuricemia (incluin- do gota e cálculos renais) tendem a surgir tardia- Eventualmente, há diminuição da atividade eri- tróide na medula. Encontram-se precursores imatu- ros de leucócitos e hemácias no sangue periférico, e desenvolvem-se aniso e poiquilocitose acentuadas, com microcitose, eliptocitose e células em forma de gota. Os neutrófilos e plaquetas podem ser morfolo- gicamente anormais, e seu número pode estar au- mentado. A medula óssea mostra aumento de reti- culina, podendo-se encontrar esplenomegalia pro- Durante esta ?fase de consumo?, pode haver Freqüentemente, a função plaquetária anormal leva a problemas com hemostasia. Uma vez que os procedimentos cirúrgicos podem ser arriscados, devem-se adiar cirurgias eletivas até que Ht se re- duza a < 42% e as plaquetas < 600.000/µL.

Diagnóstico A PV deve ser considerada em homens com Ht > 54% e em mulheres com Ht > 49%. Como a PV é uma pan-mielose, seu diagnóstico é claro em pacien- tes com elevação de todos os três componentes san- güíneos periféricos, esplenomegalia e sem evidências de eritrocitose secundária. A orientação diagnóstica Como o Ht é a relação entre o número de he- mácias circulantes por unidade de volume de san- gue total, o Ht elevado pode ser causado por uma diminuição do volume plasmático. Assim, o diag- nóstico de eritrocitose verdadeira é baseado na Quando medida com hemácias marcadas com cro- mo radioativo (51Cr), uma massa eritrocitária > 36mL/kg, em homens (normal de 28,3 ? 2,8mL/kg) e 32mL/kg em mulheres (normal de 25,4 ? 2,6mL/kg) é considerada anormal. Na eri- trocitose relativa (falsa) (ou seja, policitemia do estresse, síndrome de Gaisböck), a massa eritro- citária é normal e o Ht elevado é causado por diminuição do volume plasmático. Uma vez esta- belecida a eritrocitose, sua causa deve ser pesqui- sada (ver TABELA 130.3). A eritrocitose secun- dária (ver adiante) causada por doença pulmonar, a policitemia dos fumantes causada por níveis ele- vados de carboxiemoglobina e tumores produto- res de substâncias eritropoiéticas são comuns. A TABELA 130.4 relaciona os testes laboratoriais para o diagnóstico diferencial e a FIGURA 130.1 relaci- ona os passos sugeridos para a avaliação da eri- Se a concentração arterial de O na Hb for < 92%, 2 a hipoxia tecidual pode ser a doença de base da eri- trocitose. O nível de fosfatase alcalina leucocitária (FAL) é determinado por uma coloração histoquí- mica da enzima neutrofílica. O nível da FAL é ele- vado em 75% dos pacientes com PV, mas geralmen- te é normal em pacientes com outras causas de eri- trocitose. Entretanto, como a febre, infecção ou in- flamação podem elevar o nível de FAL; o nível de FAL pode ser útil para estabelecer o diagnóstico de PV somente na ausência desses estímulos. A urinálise pode detectar hematúria microscópica e a ultra-so- nografia renal ou TC podem revelar uma lesão renal que esteja causando eritrocitose secundária. A P 50 (pressão parcial de O , na qual a Hb torna-se 50% 2 saturada) é uma medida da afinidade da Hb pelo O 2 e exclui uma alta afinidade da Hb (uma anormalida- de familiar) como causa de eritrocitose.

TABELA 130.2 ? CRITÉRIOS PARA O DIAGNÓSTICO DE POLICITEMIA VERA* Crit?rios maiores Crit?rios menores Massa eritrocitária aumentada Trombocitose > 400 · 103/µL ? 36mL/kg no homem Leucocitose > 12 · 103/µL ? 32mL/kg na mulher Atividade de fosfatase alcalina leucocitária > 100 (sem febre ou infecção) Saturação arterial de O ? 92% B sérica > 900pg/mL (> 660pmol/L) ou capacidade de ligação de B 2 12 12 Esplenomegalia insaturada > 2.200pg/mL (> 1.620pmol/L) * O diagnóstico será de policitemia vera se o paciente apresentar todos os critérios maioresou os primeiros 2 critérios A partir de Wasserman, L R: ?The management of polycythaemia vera?. British Journal of Haematology 21:371-376, 1971. Publicado por Blackwell Scientific Publications Ltd.; utilizado com permissão.

CAPÍTULO 130 ? DISTÚRBIOS MIELOPROLIFERATIVOS / 885 TABELA 130.3 ? CLASSIFICAÇÃO DA ERITROCITOSE Tipo Etiologia Primária Policitemia vera Secundária Oxigenação tecidual diminuída: doença pulmonar, altitude eleva- da, ?shunts? intracardíacos, sín- dromes de hipoventilação, Hb anormal, carboxiemoglobinemia induzida pelo fumo Produção exagerada de eritropoie- tina: tumores, cistos Relativa (falsa) Hemoconcentração: diuréticos; quei- maduras, diarréia Estresse (síndrome de Gaisböck)

TABELA 130.4 ? AVALIAÇÃO LABORATORIAL DE UM PACIENTE COM ERITROCITOSE ABSOLUTA Contagem de plaquetas Contagem total e diferencial de leucócitos Gasometria arterial Carboxiemoglobina Fosfatase alcalina leucocitária B e capacidade de ligação de B 12 12 Exame de urina Ultra-sonografia renal ou TC P (pressão parcial de O na qual a Hb torna-se 50% 50 2 saturada)

Os pacientes com PV possuem níveis séricos baixos ou indetectáveis de eritropoietina; aqueles com eritrocitose induzida por hipoxia apresentam níveis elevados, enquanto aqueles com eritrocitose associada a tumores apresentam níveis normais ou elevados. A medula óssea dos pacientes com PV possui a capacidade autônoma de formar colônias eritróides endógenas em cultura; deste modo, não há necessidade de se adicionar eritropoietina. Em contraste, os pacientes saudáveis ou aqueles com eritrocitose secundária necessitam da adição de eri- tropoietina na cultura para que haja formação de Outras anormalidades laboratoriais podem ocor- rer na PV: hiperuricemia e hiperuricosúria ocorrem em ? 30% dos pacientes, anormalidades qualitati- vas na função plaquetária podem estar presentes, e a vitamina B e a capacidade de ligação a esta fre- 12 qüentemente estão elevadas.

Merck_11a.p65 885 Prognóstico Quando não tratados, 50% dos pacientes sinto- máticos morrem em 18 meses do diagnóstico (para informação, sobre o suporte ao paciente e família ver Cap. 294). Com o tratamento, a sobrevida mé- dia varia de 7 a 15 anos. A trombose é a causa mais comum de óbito, seguida das complicações de metaplasia mielóide, hemorragia e desenvolvimento A incidência de transformação em leucemia agu- da é maior em pacientes tratados com fosfato ra- dioativo (32P) ou com agentes alquilantes do que naqueles tratados só com flebotomia terapêutica, sendo estes pacientes mais resistentes à quimiotera- pia de indução do que aqueles com leucemiade novo.

Tratamento Como a PV é a única forma de eritrocitose para a qual existe indicação de tratamento mielossu- pressor, o diagnóstico preciso é crítico. O tratamen- to pode ser individualizado, de acordo com idade, sexo, estado clínico, manifestações clínicas e acha- A flebotomia é parte integrante do tratamento e pode ser o único regime necessário. É o tratamento de escolha para mulheres em idade fértil e pacien- tes < 40 anos de idade, já que não é mutagênica e elimina os sintomas de hipervolemia. Inicialmen- te, 300 a 500mL de sangue devem ser removidos em dias alternados, até que o Ht se estabilize em < 45%. As flebotomias devem ser realizadas mais cau- telosamente (ou seja, 200 a 300mL 2 vezes/semana) em pacientes idosos e naqueles com cardiopatia ou doença cerebrovascular. Uma vez que o Ht tenha atingido o normal, o paciente deve ser examinado mensalmente e flebotomizado se o Ht estiver > 45%. Cirurgias de emergência devem ser prece- didas de flebotomia para reduzir ao normal o volu- me eritrocitário. Se necessário, o volume intra- vascular pode ser mantido com soluções cristalói- O tratamento mielossupressor pode ser indi- cado em pacientes com contagem de plaquetas > 1 · 106/µL, com desconforto devido a aumento vis- ceral, trombose e com sintomas de hipermetabo- lismo ou prurido descontrolado e em pacientes ido- sos ou naqueles com doença cardiovascular e não O fosfato radioativo (32P) apresenta uma taxa de sucesso de 80 a 90%. As remissões podem durar de 6 meses a vários anos. Ele é bem tolerado e ne- cessita de pouco acompanhamento, quando a doen- ça está controlada. Entretanto, o32P está associado ao aumento na incidência de transformação leucê- mica aguda e, deste modo, é necessária a seleção

VOLUME TOTAL DE ERITRîCITOS (Hem?cia ? 51Cr + Albumina-125I ) Normal Diag: ERITROCITOSE RELATIVA

Fumante Determina??o da HbCO Aumentado (Homem: ? 36mL/kg) (Mulher: ? 32mL/kg) SATURA?ÌO ARTERIAL DE O 2 Normal N?o fumante ( ? 92%) Reduzida (< 92%)

Elevada Normal UIV, ULTRA-SONOGRAFIA RENAL Diag: POLICITEMIA IMAGEM DE F?GADO-BA?O/TC ABDOMINAL* DO FUMANTE TC DA CABE?A*Determinar a causa NormalAnormal Hb Diag: ERITROCITOSE P 50 SECUNDçRIA AnormalNormal Diag presuntivo: Diag: HEMOGLOBINOPATIA POLICITEMIA VERA LEUCOGRAMA ESTUDOS CONFIRMATîRIOS ESPECIAIS* PLAQUETAS FOSFATASE ALCALINA LEUCOCITçRIA B12 S?RICA + LIGANTES TESTE DE EPO CRESCIMENTO DE COLïNIAS ELEMENTOS MIELîIDES/MEGACARIOC?TICOS DA MO (sangue) DA MO (necessidade de EPO) NormalAumentado Diag: ERITROCITOSE Diag: POLICITEMIA PRIMçRIA VERA Baixo/ ausente Aumentado+

FIGURA 130.1 ? Avalia?ão da eritrocitose. MO = medula óssea; HbCO = carboxiemoglobina; Diag = diagnóstico; EPO = eritropoietina; 51Cr = marcado com cromo; 125I = marcado com iodo; P = pressão parcial de O , na qual a Hb se torna 50% saturada; UIV = urografia intravenosa. (A partir de 50 2 Berk PD, et al: ?Therapeutic recommendations in polycythemia vera study group protocols?. Seminars in Hematology 23(2):132-143, 1986; utilizado com permissão.)

cuidadosa de pacientes (por exemplo, reserva-se melhor a pacientes > 70 anos de idade). Após se atin- gir um Ht normal (40 a 45%) com a flebotomia, ad- ministram-se IV 2,7mCi/m2 de área de superfície corpórea (ASC) de 32P (dose total £ 5mCi). Esta dose geralmente normaliza a contagem de plaquetas e o Ht em 4 a 8 semanas. Pode-se repetir o 32P e aumen- tar a dose, caso não se tenha atingido o controle. Se não houver resposta após 3 injeções, durante o pri- meiro ano de tratamento, o paciente deve ser tratado Os agentes alquilantes são leucemogênicos, e devem ser evitados. Entretanto, a hidroxiuréia, que inibe a enzima ribonucleosídeo difosfato re- dutase, tem sido utilizada satisfatoriamente em pacientes para os quais é indicado o tratamento mielossupressor. A hidroxiuréia tem sido utili- zada com esta finalidade há muitos anos; sua segurança a longo prazo com relação à leuce- mogênese continua a ser estudada. Os pacientes são flebotomizados até atingir um Ht normal (40 a 45%) e recebem 10 a 15mg/kg ao dia de hi- droxiuréia VO. O paciente é monitorado com hemogramas completos semanais. Quando se atin- ge um estágio estável, o intervalo entre os hemo- gramas completos é aumentado para 2 semanas

CAPÍTULO 130 ? DISTÚRBIOS MIELOPROLIFERATIVOS / 887 e, a seguir, a cada 4 semanas. Se a contagem de leucócitos cair a < 4.000/µL, ou se a contagem de plaquetas cair a < 100.000/µL, suspende-se a hidroxiuréia, sendo reinstituída em 50% da dose, quando o hemograma completo se normalizar. Para os pacientes mal controlados, que necessitam de flebotomias freqüentes ou são trombocitêmicos (contagens de plaquetas > 600.000/µL), a dose pode ser aumentada em 5mg/kg ao dia, em intervalos mensais com monitoração freqüente, até que o controle seja conseguido. A toxicidade aguda é mínima; ocasionalmente, os pacientes desenvol- O interferon- tem sido utilizado em pacientes que não toleram a hidroxiuréia ou nos quais os medicamentos não controlam a contagem sangüí- nea periférica. A dose inicial típica de interferon- é de 3,0 · 106U s.c. 3 vezes por semana. O custo, toxicidades agudas e a segurança a longo prazo são A hiperuricemia pode ser tratada com alopurinol VO 300mg ao dia. O prurido pode ser tratado com anti-histamínicos, mas freqüentemente é difícil de ser controlado. Após o banho, deve-se secar a pele com delicadeza. Doses de colestiramina VO 4g 3 vezes ao dia, cipro-heptadina VO 4 a 16mg 4 vezes ao dia e cimetidina 300mg 4 vezes ao dia também têm sido utilizadas com sucesso. A aspirina alivia os sintomas de eritromelalgia (artelhos inflamados e dolorosos).

ERITROCITOSE SECUNDÁRIA (Policitemia Secundária) Tabagismo ? O fumo pode causar eritrocitose reversível. A carboxiemoglobina é o resultado da inalação da fumaça de tabaco. A eritrocitose é cau- sada por anoxia tecidual (já que a Hb ligada ao CO é incapaz de transportar O ) e liberação prejudica- 2 da de O da Hb para os tecidos, demonstrada pelo 2 desvio à esquerda da curva de dissociação da Hipoxemia arterial ? Os pacientes com doen- ça pulmonar crônica ou com desvios intracardía- cos da direita para a esquerda, com hipoxemia, podem desenvolver eritrocitose. Na exposição pro- longada a grandes altitudes (ver Cap. 281) ou nas síndromes de hipoventilação central, a massa eri- trocitária também pode aumentar. O tratamentopara os pacientes com doença pulmonar tem o objetivo de melhorar a função pulmonar. Pode ser necessá- ria a administração de O e a flebotomia criteriosa 2 diminuirá a viscosidade e melhorará a sensação de Hemoglobinopatias com alta afinidade por O 2 ? Este diagnóstico é sugerido por história familiar

Merck_11a.p65 887 de eritrocitose, e é estabelecido medindo-se a P 50 (ver Diagnóstico em POLICITEMIA VERA, anterior- mente) e, se possível, pela determinação da curva completa de dissociação da oxiemoglobina. A ele- troforese padrão de Hb geralmente não descarta uma faixa de Hb anormal e não pode excluir, de Eritrocitose associada a tumor ? Os tumores e cistos renais podem provocar eritrocitose devido à secreção aumentada de eritropoietina. A remoção da lesão pode ser curativa. Hepatomas, hemangio- blastomas cerebelares e leiomiomas uterinos tam- bém podem causar eritrocitose paraneoplásica.

MIELOFIBROSE (Metaplasia Mielóide Agnogênica) É uma doença crônica, geralmente idiopática, ca- racterizada por fibrose da medula óssea, esple- nomegalia e anemia leucoeritroblástica com he- mácias em forma de gota.

Etiologia e patogênese A causa é desconhecida. Ela pode complicar a leucemia mielogênica crônica e ocorrer em 15 a 30% dos pacientes com policitemia vera, se estes sobreviverem por tempo suficiente. Foram obser- vadas síndromes semelhantes à mielofibrose idio- pática em associação com uma variedade de neo- plasias e infecções, assim como após a exposição a certas toxinas (ver TABELA 130.5). A mielofibrose aguda ou maligna, uma variante não habitual, tem um curso de evolução mais rapidamente progressi- vo; esta pode ser, de fato, uma leucemia megaca- O pico de incidência da mielofibrose idiopática está entre 50 e 70 anos. A sobrevida média é de 10 anos desde o início estimado. Os estudos baseados em isoenzimas G6PD e em anormalidades cromossômi- cas sugerem que ocorreu uma proliferação clonal de uma célula-tronco mielóide anormal. Uma vez que os fibroblastos medulares não se originam do mesmo clone hematopoiético, conforme confirmado pela aná- lise de fibroblastos medulares, após transplante de medula, acredita-se que a característica principal da doença, a mielofibrose, seja uma característica reati- va complicante de um processo patológico primário.

Sintomas e sinais Nos estágios iniciais, a doença pode ser assinto- mática. A esplenomegalia ou achados sangüíneos anormais podem ser encontrados em exames de rotina. Em estágios posteriores, podem ocorrer mal- estar, perda de peso e sintomas atribuídos à esple- nomegalia ou infarto esplênico. A hepatomegalia

TABELA 130.5 ? CONDIÇÕES ASSOCIADAS À MIELOFIBROSE Condi??o Exemplos Doenças malignas Leucemias, policitemia vera, mieloma múltiplo, doença de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, câncer Infecção TB, osteomielite Toxinas Radiação X ou , benzeno

ocorre em 50% dos pacientes. A linfadenopatia pode Diagnóstico A anemia é habitual e geralmente aumenta com o tem- po.As hemácias são normocíticas, normocrômicas com Podem-se encontrar hemácias nucleadas no sangue pe- riférico. Nos casos avançados, as hemácias são muito disformes ou em forma de gota; sua aparência é sufici- entemente anormal para sugerir o diagnóstico.As con- tagens de leucócitos são geralmente elevadas, mas muito variáveis. Ocorre imaturidade de neutrófilos, na maio- ria dos pacientes, e a presença de mieloblastos não é necessariamente indicativa de conversão em leucemia aguda.As contagens de plaquetas também podem, ini- cialmente, estar altas, normais ou em número dimi- nuído; entretanto, a trombocitopenia tende a sobrepor- É necessária a biópsia de medula óssea para mos- trar a fibrose. Uma vez que a fibrose pode não estar distribuída uniformemente, devem-se realizar bióp- sias repetidas, em locais diferentes, em pacientes com suspeita de mielofibrose idiopática, se a pri- meira biópsia não for diagnóstica.

Tratamento Não existe tratamento para reverter ou controlar o processo patológico de base, embora o interferon- esteja em avaliação. O tratamento é dirigido ao controle das complicações. Androgênios, esplenec- tomia, quimioterapia (hidroxiuréia) e radioterapia têm sido utilizados, algumas vezes, como tratamen- tos paliativos. Em pacientes com baixos níveis de eritropoietina relacionados ao grau de anemia, a eri- tropoietina subcutânea pode minimizar a necessi- dade de transfusão sangüínea. A transfusão de con- centrados de hemácias para a anemia grave é um aspecto importante do tratamento. Em pacientes mais jovens, com doença avançada, o transplante de medula alogênica deve ser considerado.

Merck_11a.p65 888 TROMBOCITEMIA PRIMÁRIA (Trombocitemia Essencial) É uma doença caracterizada por contagem de pla- quetas elevada, hiperplasia megacariocítica e tendência hemorrágica ou trombótica.

Etiologia e patogênese A trombocitemia primária é uma anormalidade clonal de uma célula-tronco hematopoiética multi- potente. Ela geralmente ocorre entre 50 e 70 anos de idade e afeta igualmente homens e mulheres. Con- tagens acentuadamente elevadas de plaquetas são resultantes de um aumento na produção de plaque- tas. A sobrevida das plaquetas geralmente é normal, apesar de poder estar diminuída devido a seqüestro esplênico. Em pacientes idosos, com doença vascu- lar degenerativa, o aumento na contagem de plaque- tas pode levar a sangramento ou trombose sérios.

Sintomas e sinais Os sintomas mais freqüentes são fraqueza, hemor- ragia, cefaléia inespecífica, parestesias das mãos e pés e tontura. O sangramento em geral é leve, e se manifesta por epistaxe, facilidade em contundir-se, ou sangramento gastrointestinal. Podem ser obser- vadas isquemia digital e esplenomegalia (geralmen- te não se estendendo > 3cm abaixo da margem cos- tal esquerda) ocorre em 60% dos pacientes. A hepa- tomegalia também pode ocorrer.

Diagnóstico A trombocitemia primária deve ser diferenciada de outras doenças mieloproliferativas associadas à contagem elevada de plaquetas. Os requisitos diagnósticos da trombocitemia primária incluem massa eritrocitária normal (aumentada na policite- mia vera), ausência de cromossomo Philadelphia (encontrado na leucemia mielogênica crônica) e ausência de hemácias em forma de gota ou aumen- to significativo de fibrose na medula óssea (obser- vado na mielofibrose idiopática). A contagem de plaquetas é > 1 · 106/µL, embora possam ocorrer Podem ser encontrados no esfregaço periférico, agregados de plaquetas, plaquetas gigantes e me- gacariócitos fragmentados. A medula óssea mostra hiperplasia megacariocítica de plaquetas que estão sendo liberadas. O ferro medular está normalmen- te presente.

Tratamento As indicações para o tratamento da trombocite- mia primária são menos claras, embora em pacien-

CAPÍTULO 130 ? DISTÚRBIOS MIELOPROLIFERATIVOS / 889 tes com contagens de plaquetas > 1 · 106/µL e na- queles com complicações hemorrágicas ou trom- bóticas, a maioria dos especialistas acredita que o O tratamento mielossupressor consiste na hidroxiuréia 10 a 15mg/kg ao dia. Inicialmente, A dose pode ser ajustada conforme aquela do trata- mento de PV (ver anteriormente). O fosfato radioati- vo (32P) também tem sido utilizado com sucesso no dose total £ 7mCi). O objetivo do tratamento é uma contagem de plaquetas < 600.000/µL sem toxicidade clínica significativa ou supressão de outros elemen- Para a trombocitemia refratária, que necessi- ta de tratamento, pode-se tentar anagrelide, um Os pacientes iniciam com 0,5mg VO a cada 6h para uma dose diária total de 2mg. Se não houver diminuição (alteração < 15% no núme- ro de plaquetas) após 7 dias de tratamento e o medicamento for bem tolerado, a dose deve ser aumentada para 1mg a cada 6h para uma dose diária total de 4mg. Se após 7 a 14 dias, a con- tagem de plaquetas permanecer > 600.000/µL e a droga for bem tolerada, o anagrelide pode ser aumentado gradativamente numa base semanal (1 a 2mg ao dia) ou em semanas alternadas até que a contagem plaquetária esteja < 600.000/µL, ou a dose diária total máxima de 12mg. É uma rara exceção a necessidade > 8mg ao dia. A contagem de plaquetas deve ser feita pelo me- nos 2 vezes/semana, quando o paciente é trata- do pela primeira vez e a dosagem de anagrelide está sendo ajustada. Os efeitos colaterais po- dem incluir diminuições na PA, hipotensão or- tostática, insuficiência renal e desconforto gás- trico. São desconhecidos os riscos dos efeitos Para a redu?ão imediata na contagem de pla- quetas, a plaquetaferese tem sido utilizada (por exemplo, na hemorragia ou trombose grave, antes de uma cirurgia de emergência), devido ao tempo TABELA 130.6 ? CAUSAS DE TROMBOCITEMIA SECUNDÁRIA Distúrbios inflamatórios crônicos: AR, doença intesti- nal inflamatória, TB, sarcoidose, granulomatose de Wegener Infecção aguda Hemorragia Deficiência de ferro Hemólise Tumores: câncer, doença de Hodgkin, linfoma não- Hodgkin Cirurgia: esplenectomia AR = artrite reumatóide; TB = tuberculose.

relativamente longo dos efeitos terapêuticos da hi- droxiuréia ou do 32P (2 a 6 semanas). Aspirina em dose baixa (ou seja, 80mg ao dia VO) é utilizada com freqüência, como um medicamento antipla- quetário na tentativa de prevenir a trombose; não se têm comprovado as vantagens sobre os resulta- dos atingidos por meio de redução de plaquetas iso- ladamente. O interferon- também tem sido utili- zado e pode controlar a contagem de plaquetas com o tratamento contínuo.

TROMBOCITEMIA SECUNDÁRIA A trombocitemia secundária é um processo rea- A contagem de plaquetas, geralmente é < 1 · 106/µL, e a causa pode ser óbvia, em decorrência de história ou exame clínicos; usualmente, os tes- tes de função plaquetária são normais. Entretanto, distúrbios mieloproliferativos, anormalidades de agregação plaquetária ocorrem em cerca de 50% O tratamento da trombocitemia secundária é o da doença de base. Com a terapia apropriada, a con- tagem de plaquetas geralmente volta ao normal.

131 / HEMOSTASIA E DISTÚRBIOS DE COAGULAÇÃO HEMOSTASIA A hemostasia, o processo pelo qual o sangra- mento de um vaso sangüíneo lesado é coibido, ne- cessita da atividade combinada de fatores vascula- res, plaquetários e plasmáticos, contrabalançados por mecanismos oponentes que limitam o acúmulo de plaquetas e fibrina na área da lesão vascular. As alterações da hemostasia podem levar a sangramen- Os fatores vasculares reduzem o fluxo sangüí- neo decorrente de trauma através de vasoconstri- ção local (uma reação imediata à lesão) e compres- são dos vasos lesados pelo sangue extravasado nos Fatores plaquetários ? As plaquetas se aderem ao local da lesão, na parede de um vaso, e formam agregados ? chamados tampões hemostáticos ? que são a chave para o selo hemostático. As plaquetas também liberam fatores que aumentam a vasocons- trição (por exemplo, serotonina, tromboxano A ) e 2 iniciam o reparo da parede vascular (fator de cres- cimento derivado de plaquetas) e proporcionam regiões de superfície de membrana e componentes para a formação de complexos de enzima/co-fator As plaquetas circulantes não se aderem ao en- dotélio normal ou umas às outras, mas sim ao subendotélio, que é exposto quando ocorre ruptura do revestimento do vaso. A adesão de plaquetas necessita da secreção de uma proteína fabricada pelas células endoteliais chamada fator de von Willebrand (FvW), encontrado tanto na parede vas- cular como no plasma; durante a adesão plaquetá- ria, o FwW liga-se a um receptor presente na su- O colágeno e a primeira trombina formada no lo- cal da lesão ativam as plaquetas. Estas reações ati- vam a fosfolipase C, uma enzima que hidrolisa o fosfolipídeo inositol. Os produtos desta reação ati- vam a proteína quinase C e aumentam a concentra- ção de Ca no citossol da plaqueta, resultando em uma série de eventos concomitantes: 1. As plaquetas mudam de forma e desenvolvem longos pseudópodes.

Merck_11a.p65 890 2. Um receptor é construído na membrana de superfície da plaqueta a partir da GP IIb e da GP IIIa. O fibrinogênio e outras proteínas adesivas li- gam-se a este receptor, fazendo com que as pla- 3. O ácido araquidônico liberado pelos fosfoli- pídeos de membrana é oxidado em prostaglandina H , um importante co-fator para a ativação plaque- 2 tária induzida por colágeno, e em tromboxano A , 2 4. As plaquetas secretam difosfato de adenosi- na, o qual também pode ativar as plaquetas aderen- tes e recrutar novas plaquetas para o tampão he- 5. Na superfície da plaqueta, a membrana reor- ganiza-se expondo os fosfolipídeos necessários para formar complexos de coagulação sangüínea. A se- creção do Fator V plaquetário a partir dos grânulos alfa fornece um outro componente-chave para um dos complexos enzima/co-fator. Deste modo, gera- se mais trombina, que provoca a coagulação do fi- brinogênio, com formação de faixas de fibrina, que se irradiam dos agregados de plaquetas, auxilian- 6. Um mecanismo dentro das plaquetas é ativa- do, para contrair a actinomiosina plaquetária. O tampão hemostático comprime-se, consolidando- se e fixando-se ainda mais ao local da lesão (ver também Cap. 133).

Fatores plasmáticos ? As reações da coagula- çãosangüíneaformam um segundo elemento-cha- ve do selo hemostático ? o coágulo de fibrina(ver FIG. 131.1). Irradiando-se dos tampões plaquetá- rios e ancorando-se neles, o coágulo de fibrina A nomenclatura dos componentes dessas reações de coagulação sangüínea estão relacionadas na A coagulação ocorre em etapas: 1. Seqüências de reações em, pelo menos, duas vias (vias intrínseca e extrínseca) ativam as proenzimas serina protease, e formam um ativador de protrombina, que é um com- plexo (de uma enzima, o Fator Xa, e dois co-fatores, o Fator Va e o fosfolipídeo pró-coagulante) presen- tes na superfície das plaquetas ativadas ou de células

CAPÍTULO 131 ? HEMOSTASIA E DISTÚRBIOS DE COAGULAÇÃO / 891 TABELA 131.1 ? COMPONENTES DAS REAÇÕES DE COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA Componentes Finalidade Fatores plasmáticos I. Fibrinogênio II. Protrombina

V. Proacelerina VII. Proconvertina VIII. Globulina anti- hemofílica

IX. Fator ?Christmas? X. Fator Stuart-Prower XI. Precursor de trom- boplastina plasmática pré-calicreína

Cininogênio de alto peso molecular XII. Fator Hageman, fator de contato XIII. Fator estabilizador de fibrina Proteína C

Proteína S Inibidor da via de fator tecidual (IVFT) Merck_11a.p65 Precursor de fibrina Precursor da trombina serina protease, que converte o fibrinogênio em fibrina, ativa os Fatores V, VII e XIII e, quando ligada à trombomodulina, ativa a pro- teína C Dependente de vitamina K Quando ativada em Fator Va, serve como co-fator do fator enzimático Xa no complexo Fator Xa/Va/fosfolipídeo que ativa a protrombina Também presente nos grânulos -plaquetários e inativada pela proteína C Liga-se ao fator tecidual e é ativada para formar o componente enzimático do complexo Fator VIIa/fator tecidual que ativa os Fatores IX e X Dependente de vitamina K Quando ativada em Fator VIIIa, serve como co-fator do fator enzimático IXa no complexo Fator IXa/VIIIa/fosfolipídeo que ativa o Fator X Inativada pela proteína ativada Apresenta propriedades comuns com o Fator V Circula no plasma ligada ao fator von Willebrand Quando ativado em Fator IXa, funciona como a enzima do complexo Fator IXa/VIIIa/fosfolipídeo que ativa o Fator X Dependente de vitamina K Quando ativado em Fator Xa, funciona como a enzima do complexo Fator Xa/Va/fosfolipídeo que ativa a protrombina Dependente de vitamina K Quando ativado em Fator XIa, ativa o Fator IX numa reação que não requer co-fator, exceto íons cálcio Circula como um complexo biomolecular com o cininogênio de alto peso molecular Participa de uma reação recíproca de ativação de contato, na qual é ativado em calicreína pelo Fator XIIa; a seguir, a calicreína catalisa a ativação posterior de Fator XII em Fator XIIa Circula como um complexo biomolecular com cininogênio de alto peso molecular Circula como um complexo biomolecular com Fator XI ou pré-calicreína Quando absorvido em uma superfície negativamente carregada, leva o Fator XI e a pré-calicreína para a superfície Quando ativado em Fator XIIa por superfícies negativamente carregadas ou calicreí- na, ativa a pré-calicreína e o Fator XI nas reações de contato, desencadeando a coagulação sangüíneain vitro Quando ativado pela trombina, catalisa a formação de pontes peptídicas entre as moléculas de fibrina, auxiliando assim a estabilização do coágulo Quando ativada pela trombina ligada à trombomodulina, inibe através da proteó- lise a atividade do co-fator dos Fatores VIIIa e Va numa reação que necessita da proteína S e de fosfolipídeos como co-fatores Dependente de vitamina K Existe no plasma como proteína S livre e como proteína S ligada à proteína ligadora C4b do sistema complemento A forma livre funciona como co-fator para proteína C ativada Dependente de vitamina K Liga-se a lipoproteínas (mais freqüentemente), plaquetas (cerca de 10%) e endotélio (quantidade significante) Liga-se ao Fator Xa, desse modo inativando-o; o complexo IVFT-Xa liga-se então aos fatores teciduais/VIIa neutralizando-os Continua

TABELA 131.1 ? COMPONENTES DAS REAÇÕES DE COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA Componentes Finalidade Fatores celulares de superfície Fator tecidual, tromboplastina tecidual

Fosfolipídeo pró-coagulante Trombomodulina Lipoproteína encontrada na membrana de certas células teciduais, inclusive fibro- blastos perivasculares, células epiteliais das fronteiras entre o corpo e o meio ambiente (por exemplo, células epiteliais da pele, âmnio e tratos GI e GU) e células gliais do sistema nervoso O fator tecidual também pode se desenvolver nos estados patológicos sobre monócitos e macrófagos ativados e possivelmente sobre o endotélio vascular ativado Está presente em algumas células tumorais É ligado pelo Fator VII, que é a reação-chave que inicia a coagulação sangüínea na hemostasia Fosfolipídeo ácido (primariamente fosfatidil serina) presente na superfície das plaquetas ativadas e em outras células teciduais Funciona como um componente do ativador Fator IXa/VIIIa/fosfolipídeo do Fator X e do ativador Fator Xa/Va/fosfolipídeo da protrombina Também funciona como a parte lipídica do fator tecidual Local de ligação da superfície da célula endotelial para trombina Quando ligada à trombomodulina, a trombina ativa prontamente a proteína C

teciduais. 2. O ativador de protrombina cliva-a em 3. A trombina, ao clivar pequenos peptídeos das ca- deias e (fibrinopeptídeos A e B) de fibrinogênio, dá origem a uma molécula alterada (monômero de fibrina), que polimeriza-se formando fibrina insolú- vel (polímero de fibrina). A trombina também ativa o Fator XIII, uma enzima que catalisa a formação de ligações covalentes entre as moléculas de fibrina, in- terligando as moléculas, formando um coágulo re- Os íons de cálcio são necessários à maioria das rea- ções que levam à geração de trombina; é por este mo- tivo que os agentes quelantes de cálcio (como o citrato ou ácido edético) são utilizadosin vitro como anticoa- gulantes. Diversas proenzimas serinas proteases con- têm resíduos de ácido-carboxiglutâmico, o qual tem dois grupos carbóxi ligados ao -carbono do ácido glutâmico. O grupo carbóxi extra cria sítios de ligações para o Ca. Essas proteínas, contendo resíduos de ácido -carboxiglutâmico são chamadas de fatores de coagu- laçãodependentesdevitaminaK,poisestaénecessária Quando sintetizadas na ausência de vitamina K, estas proteínas normalmente não conseguem ligar o Ca, ou As reações que geram o complexo ativador de protrombina podem ser iniciadas in vitro pela ex- posição do plasma a uma superfície carregada ne- gativamente (como vidro ou certos pós de terras diatomáceas), ou pela adição, ao plasma, de um fator tecidual (lipoproteína tecidual). Na primeira reação, o Fator XII, um cininogênio de alto peso molecular, a pré-calicreína e o Fator XI reagem com uma superfície negativamente carregada (reações O Fator XIa, ativa então o Fator IX. Um ativador do Fator X forma-se como um complexo do Fator IXa e dois co-fatores, Fator VIIIa e fosfolipídeo pró-coagulante, este último está presente na super- As pessoas com deficiência hereditária de Fator XII, um cininogênio de alto peso molecular, ou pré- calicreína, não apresentam sangramento anormal, enquanto aquelas com deficiência hereditária de Fator XI apresentam um leve distúrbio de sangra- mento. Assim, deve existir um mecanismo não iden- tificado in vivo para a ativação do Fator XI, que transpõe o Fator XII, pré-calicreína, e cininogênio de alto peso molecular. Os pacientes com ausência de Fator IX (hemofilia B) ou Fator VIII (hemofilia A) apresentam sangramentos intensos (ver HEMO- FILIA, adiante), assim, a formação do ativador Fa- tor VIIIa/ fosfolipídeo IXa do Fator X é essencial O trauma que lesa ou secciona pequenos va- sos sangüíneos faz com que o sangue entre em contato com o fator tecidual das membranas ce- Provavelmente, os complexos Fator VII/fator tecidual são rapidamente formados com duas conseqüências: 1. A ligação ao fator tecidual pos- sibilita que uma concentração mínima de Fator Xa, preferencial e rapidamente, converta a liga- ção do Fator VII zimogênico em Fator VIIa. 2. O fator tecidual serve como co-fator para o Fator

CAPÍTULO 131 ? HEMOSTASIA E DISTÚRBIOS DE COAGULAÇÃO / 893 Superf?cie CAPM XII CAL PREC IX VIIa XIIa XIa XI-CAPM FT VII X

IXa Fosfolip?deo VIIIa VIII Fibrinog?nio Xa Protrombina Fosfolip?deo Trombina XIII Va V Fibrina

Fibrina XIIIa interligada FIGURA 131.1 ? Coagula?ão sangüínea.À direita, em cima, reações iniciadas quando o sangue é expos- to a uma superfície carregada negativamentein vitro. À esquerda, embaixo, reações geradas quando o sangue é exposto ao fator tecidual, uma lipoproteína presente na superfície da membrana de certas célu- las. (Para evitar maior complexidade, a participação de íons Ca na formação de todos os complexos, na ativação do Fator IXa pelo Fator XIa e na ativação do Fator XIII, não é mostrada.) CAPM = cininogênio de alto peso molecular; CAL = calicreína; PREC = pré-calicreína; FT = fator tecidual. (Modificado a partir de West JB: Physiological Basis of Medical Practice, 12ª ed. Baltimore, Williams & Wilkins Co., 1989; utilizado com permissão.)

VIIa, possibilitando que um complexo Fator VIIa/fator tecidual ativem eficientemente seus Visto que o papel do Fator IXa na coagulação é ativar o Fator X (ver FIG. 131.1), a exposição do plas- ma ao fator tecidual proporciona a ativação direta do Fator X pelos complexos Fator VIIa/fator tecidual e a ativação indireta pelos complexos Fator IXa/Fator VIIa/ fosfolipídeos. A ativação do Fator X requer ambas as vias normais para a hemostasia, provavel- mente porque a atividade catalítica do Fator VIIa/fator tecidual é inibida quando a coagulação ocorre através de um mecanismo dependente de Fator Xa. Assim, o Fator Xa desempenha um papel regulador duplo no fator tecidual dependente da coagulação. As molé- culas iniciam as reações transformando o Fator VII, ligado ao fator tecidual, em Fator VIIa. Entretanto, à medida que há maior formação de Fator Xa, as molé- culas do Fator Xa começam a se ligar ao inibidor da protease plasmática, referido como inibidor da via te- cidual. Os resultantes complexos compreendendo o inibidor de via de fator tecidual/Fator Xa (inibidor da coagulação associada à lipoproteína/Xa) ligam-se ao Fator VIIa no fator tecidual, dando origem aos com- plexos Fator VIIa/fator tecidual/inibidor da via do fa- tor tecidual/Fator Xa, que não têm atividade catalíti- ca. Este mecanismo inibidor, provavelmente, expli- que por que os hemofílicos têm sangramentos; ou seja, por que o Fator VIIa/fator de ativação tecidual do Fa- tor X, o qual transpõe a necessidade dos Fatores VIII Além da ativação do Fator VII pelo Fator Xa, ativação do Fator VIII por uma concentração vestigial de trombina ou por meio de concentração mais alta de Fator Xa; e 2. ativação do Fator V por meio de concentração vestigial de trombina. Essa ativação é essencial para que os Fatores VIII e V se Mecanismos reguladores ? Os mecanismos reguladores normalmente impedem que as reações de coagulação sangüínea ativadas causem tanto a

trombose local como a coagulação intravascular disseminada (CID). Estes mecanismos incluem a neutralização, dentro do sangue, das enzimas e co-fatores de coagulação ativados, e ?clearan- ce? dos fatores de coagulação ativados, espe- Além dos inibidores das vias do fator tecidual, outros inibidores de proteases plasmáticas (antitrom- bina III, -macroglobulina, -antiprotease, co-fa- 21 tor II da heparina) podem neutralizar as enzimas de coagulação. A mais importante é a antitrombina III (a adição de heparina ao sanguein vitro converte a antitrombina III de um inibidor lento em um inibi- dor instantâneo das enzimas-chave trombina, Fator Xa e Fator IXa, que são o mecanismo do efeito tera- pêutico da heparina). As cadeias semelhantes à he- parina, na superfície luminal do endotélio vascular, AinibiçãodosFatoresVIIIaeVaenvolveduasproteínas dependentesdavitaminaK,proteínaCeproteínaS.A trombina, quando ligada a um receptor nas células endoteliais, chamado trombomodulina, pode clivar um A proteína C-ativada é uma serina protease, que (com a proteína S e fosfolipídeos pró-coagulantes como seus co-fatores) catalisa a proteólise dos Fatores VIIIa e O Fator V de Leiden é uma mutação genética (substituição de arginina por glutamina na posição 506) que diminui a degradação do Fator Va, atra- vés da proteína C-ativada. O estado heterozigótico é extremamente comum (3 a 15%), em várias po- pulações (em média 7% nos EUA), e resulta em Estas observações clínicas estabelecem a importân- cia fisiológica de proteína S/proteína C para regu- O sistema fibrinolíticoé ativado pela deposição de fibrina. Ao dissolver a fibrina, este sistema auxilia aaberturadolúmendovasosangüíneolesado.Oequilíbrio entre a deposição e a lise mantém e remodula o selo hemostático durante reparo da parede sangüínea lesa- da. A plasmina é uma poderosa enzima que catalisa a fibrinólise. A plasmina origina-se de um precursor plasmático inerte, o plasminogênio, através da cliva- Os ativadores do plasminogênio catalisam essa cliva- gem.Afibrinaéprimeirodegradadaemgrandesfragmen- Esses produtos de degradação solúvel da fibrina são Quando o fibrinogênio é convertido em fibrina, os resíduos de lisina tornam-se disponíveis na molé- cula, à qual o plasminogênio pode-se ligar fortemente através dos sítios de ligação à lisina. Dois tipos de ativadores do plasminogênio, ao desencadear a lise da fibrina intravascular depositada são liberados das células endoteliais vasculares. Um tipo, o ativador de plasminogênio tecidual (tPA) é um mau ativa- dor quando livre na solução, mas um eficiente ati- vador quando, juntamente com o plasminogênio, liga-se à fibrina, em proximidade mútua. O segundo tipo, a uroquinase, existe nas formas de cadeia úni- As células endoteliais liberam a forma de cadeia única, o ativador de plasminogênio uroquinase, de cadeia única, que é incapaz de ativar o plasminogê- nio livre mas, como o tPA, pode ativar prontamente o plasminogênio ligado à fibrina. Uma concentra- ção mínima de plasmina cliva o ativador de plasmi- nogênio uroquinase de cadeia única àquele de ca- deia dupla, que pode então funcionar como um ati- vador igualmente potente do plasminogênio em so- lução e do plasminogênio ligado à fibrina. As célu- las epiteliais que revestem os ductos excretores do corpo (por exemplo, túbulos renais, ductos mamá- rios) também secretam uroquinase, presumidamen- te ativador fisiológico que inicia a fibrinólise nesses canais. A estreptoquinase, um produto bacteriano, que não é encontrado normalmente no corpo, é ou- tro potente ativador do plasminogênio. A estrepto- quinase e o tPA recombinante (alteplase) têm sido, respectivamente, usados para induzir a fibrinólise em O plasma contém inibidores do ativador de plas- minogênio (IAP) e inibidores de plasmina que tor- nam lentas a fibrinólise. O mais importante IAP é o IAP-1, que é liberado do endotélio vascular e das plaquetas ativadas. O inibidor primário da plasmina é a -antiplasmina, que pode inativar muito rapida- 2 mente a plasmina livre que escapa de um coágulo de fibrina. Uma parte da -antiplasmina também fica 2 interligada, através do Fator XIIIa, à fibrina durante a coagulação; ela regula a atividade do plasminogê- nio ativado em plasmina na fibrina. O plasma tam- bém contém uma proteína chamada glicoproteína rica em histidina, que não é um inibidora da serina protease, mas compete pelos locais de ligação à lisina, no plasminogênio, reduzindo, assim, a con- centração plasmática de moléculas de plasminogê- O tPA e a uroquinase liberados pelas células endote- liais apresentam meia-vida intravascular curta, de- vido à sua rápida inativação pelo IAP-1 e também devido a seu rápido ?clearance? no fluxo sangüíneo do fígado (ver FIG. 131.2). A atividade do tPA e do ativador do plasminogênio uroquinase de cadeia única é acentuadamente aumentada pelo plasmino- gênio ligado à fibrina, que limita a fibrinólise fisio- lógica à fibrina sem proteólise paralela do fibrino- gênio circulante. Além disso, a plasmina que escapa

CAPÍTULO 131 ? HEMOSTASIA E DISTÚRBIOS DE COAGULAÇÃO / 895 da superfície de fibrina é quase instantaneamente 2 Quando há falha desses mecanismos reguladores, os pacientes podem ter sangramento devido à fibrinólise excessiva. Raramente, os pacientes apre- sentam deficiência essencial de -antiplasmina 2 hereditária total. Os sangramentos intensos, após le- sões mínimas, estabelecem que a -antiplasmina é 2 um fator regulador-chave da atividade fibrinolítica normal. Um paciente ocasional, com hepatopatia crô- nica descompensada, pode ter sangramento incontro- lável devido à fibrinólise excessiva, o que se supõe originar de uma deficiência grave adquirida de -antiplasmina (secundária à síntese hepatocelular 2 diminuída acrescida do consumo aumentado devido Uma deficiência adquirida de -antiplasmina pode 2 também resultar do consumo do inibidor na fibrinólise secundário à CID extensa. Isto pode contribuir para a tendência ao sangramento observada em pacientes, nos quais a CID complica o câncer de próstata ou a leucemia promielocítica aguda.

Achados laboratoriais A TABELA 131.2 resume os principais testes la- boratoriais para cada fase da hemostasia. Os testes de triagem medem os efeitos combinados de diver- sos fatores que influenciam uma fase particular da Os ensaios específicos medem o nível ou função de um único fator hemostático (por exemplo en- saio de Fator VIII). Testes adicionais podem medir um produto ou o efeito da ativação patológica pla- quetária in vivo, da coagulação ou da fibrinólise (por exemplo, nível de produtos de degradação da fibrina). Os resultados do teste de triagem e o co- nhecimento do distúrbio clínico orienta para a se- O tempo de sangramento deve ser avaliado com o uso de um manguito de PA colocado no braço e inflado até 40mmHg, o que faz com que os tam- pões hemostáticos resistam contra a pressão. Dis- põe-se comercialmente de um dispositivo descar- tável, conveniente para avaliação do tempo de san- gramento, que faz uma incisão de 6 · 1mm no as- pecto volar do antebraço. O sangue é absorvido pela ponta de um pedaço de papel-filtro em intervalos de 30 segundos até que o sangramento cesse. Por esse método, o limite superior do tempo normal do sangramento todo é de 7,5min. A trombocitopenia, distúrbios da função plaquetária e doença de von Willebrand (DvW), podem prolongar o tempo de sangramento, mas este não se prolonga em casos O tempo de tromboplastina parcial (TTP) faz a triagem das reações anormais de coagulação san- güínea desencadeadas pela exposição do plasma a uma superfície carregada negativamente. O plas- ma é incubado por 3min com um reagente que su- pre um fosfolipídeo pró-coagulante e um pó ativo Adiciona-se então o Ca e o tempo de coagulação é anotado. (Uma vez que os reagentes comerciais e os instrumentos variam muito, cada laboratório deve determinar sua própria variação normal; 28 a 34 se- gundos é típico). O TTPé sensível a deficiências abaixo de 30 a 40% de todos os fatores de coagula- ção, exceto os Fatores VII e XIII. Com raras exce- ções, um teste normal descarta a hemofilia. A hepa- rina prolonga o TTP, e este é, freqüentemente utili- zado parta monitorar a terapia com heparina. Um tempo prolongado de teste pode ser causado pela deficiência de um ou mais fatores de coagulação ou pela presença de um inibidor de um fator plasmáti- co de coagulação (por exemplo, anticoagulante do Fator VIII ? ver adiante DISTÚRBIOS DE COAGULA- ÇÃO CAUSADOSPORANTICOAGULANTESCIRCULAN- TES), ou um inibidor de um fosfolipídeo pró-coagu- lante (anticoagulante do lúpus ? ver DISTÚRBIOS DE COAGULAÇÃO CAUSADOS POR ANTICOAGULANTES CIRCULANTES, adiante). Caso um inibidor esteja pre- sente, a mistura do plasma do paciente com um plas- ma normal na proporção de 1:1 não conseguirá en- curtar o resultado do teste de TTP até uma variação de 5 segundos do tempo obtido somente com o plas- ma normal. Os ensaios para fatores específicos da coagulação geralmente podem indicar a causa do TTP prolongado, a qual não é facilmente explicada No teste do tempo de protrombina (TP), o plasma é recalcificado na presença de uma concen- tração alta de um reagente de fator tecidual (trom- boplastina tecidual). O teste faz a triagem das anor- malidades dos Fatores V, VII e X; protrombina e fibrinogênio e o TP normal varia entre 10 e 12 se- gundos, dependendo do reagente de fator tecidual utilizado e de outros detalhes técnicos. O TP ? 2 segundos mais longo que o valor-controle labora- torial normal deve ser considerado anormal e exi- ge explicação. O TP é um teste de triagem valioso para os distúrbios de coagulação em diversas con- dições adquiridas (por exemplo, deficiência de vi- tamina K, doença hepática, CID). O TP também é utilizado para monitorar o tratamento com anticoa- gulantes cumarínicos. A variação terapêutica do TP depende da tromboplastina utilizada em cada labo- ratório. A rela?ão normalizada internacional (INR ? normal = 0,9 a 1,1) foi introduzida pela Organização Mundial da Saúde (OMS) para padro- nizar o controle internacional das terapias anticoa- gulantes. A INR é a relação entre o TP do paciente e o TP de controle, elevado à potência do índice de

TABELA 131.2 ? TESTES LABORATORIAIS DE HEMOSTASIA Fase de hemostasia Teste Finalidade Formação dos Contagem de plaquetas tampões Tempo de hemostáticos sangramento Antígeno de vW

Composição do polímero de vW Aglutinação de ristocetina Atividade do co-fator de ristocetina

Agregação plaquetária Formação de Tempo de trombo- fibrina plastina parcial

Tempo de protrombina Tempo de trombina Tempo de batroxobina Ensaios específicos funcionais para protrombina e Fatores V a XII Nível de fibrinogênio

Merck_11a.p65 896 Número quantitativo de plaquetas Faz a triagem da adequação global da formação dos tampões hemos- táticos, independentemente das reações de coagulação sangüínea Mede a concentração plasmática total da proteína vW pela altura da espícula em um eletroimunoensaio Avalia a distribuição dos tamanhos do Fator de vW no plasma (os polímeros maiores estão especificamente ausentes na variante Tipo II da doença de vW); a maioria das anormalidades pode ser iden- tificada pela forma do arco na imunoeletroforese cruzada; a avalia- ção precisa posterior necessita de técnicas especializadas Faz a triagem da presença de polímeros intermediários do Fator de vW. Mede as alterações da transmissão de luz devido à agregação de plaquetas no plasma rico nestas após a adição de ristocetina Ensaio quantitativo para os polímeros de tamanho intermediário do Fator de vW; mede a taxa de alteração da transmissão de luz após a adição de ristocetina à preparação padrão de plaquetas na presença de diluições diferentes de uma amostra de plasma-teste como fonte do Fator de vW Avalia a adequação da resposta plaquetária aos estímulos fisiológicos que ativam as plaquetas; mede a alteração da transmissão de luz devido à agregação plaquetária induzida por estímulos fisiológicos pode-se encontrar padrões anormais nos distúrbios funcionais pla- quetários adquiridos ou hereditários Teste de triagem para os fatores envolvidos quando a coagulação é iniciada pelas reações de ativação por contato (fibrinogênio; pro- trombina; Fatores V, VIII, IX, X, XI e XII; pré-calicreína e cininogênio de alto peso molecular) Teste de triagem para os fatores envolvidos quando a coagulação é protrombina; Fatores V, VII e X) Teste de triagem da última etapa da coagulação, a reação trombina- fibrinogênio; prolongado quando a atividade da antitrombina plas- mática está aumentada (por exemplo, quando o plasma contém heparina) e também em condições que resultam em alterações qua- litativas do fibrinogênio ou hipofibrinogenemia Cliva diretamente o fibrinopeptídeo A a partir do fibrinogênio, sendo acrescentado ao plasma citratado, anotando-se o tempo de coagu- lação; a batroxobina não é inativada pela antitrombina e, portanto, seu tempo não é prolongado pela heparina; um tempo de trombina prolongado, mas um tempo de batroxobina normal, fornece evidên- cia presuntiva de que uma amostra de plasma contém heparina A atividade de um fator específico é determinada como porcentagem do normal, comparando a capacidade de um plasma-teste e de diluições de um plasma-referência normal encurtarem o tempo de coagulação (num sistema de ensaio de um estágio baseado no TP ou no TTP) de um plasma substrato deficiente no fator específico sendo testado Determinado, geralmente de forma indireta, através de um procedi- mento que mede o tempo de coagulação após a adição de um grande excesso de trombina ao plasma

CAPÍTULO 131 ? HEMOSTASIA E DISTÚRBIOS DE COAGULAÇÃO / 897 TABELA 131.2 ? TESTES LABORATORIAIS DE HEMOSTASIA Fase de hemostasia Teste Finalidade Estabilidade da fi- brina e atividade fibrinolítica

Regulação da coagulação sangüínea Ativação da coa- gulação in vivo Estabilidade do coágu- lo após incubação por 24h em solução sali- na e uréia 5M Tempo de lise da euglobulina Atividade de plasmino- gênio

-antiplasmina 2 Antitrombina III Proteínas C e S Ensaio do Fator IV pla- quetário Teste de paracoagula- ção plasmática de protamina Produtos de degradação da fibrina/fibrinogê- nio sérico

Dímero D plasmático Causa a lise de coágulos em solução salina se a atividade fibrinolítica for excessiva, ou na uréia 5M se o Fator XIII for deficiente

Encurtado quando o sangue contém aumento de ativador de plasmi- nogênio ou aumento da atividade de plasmina Determinada pela atividade de plasmina gerada (medida com um substrato cromogênico) após a adição de um ativador de plasmino- gênio ao plasma Determinada pela medida da atividade residual de plasmina incubada rapidamente com o plasma sendo testado Pode ser medida como um antígeno através de um ensaio imunológico ou como atividade através de um ensaio que mede a taxa de inati- vação da trombina adicionada ao plasma na presença de heparina Medidas como antígeno através da altura do ?pico? obtido em um eletroimunoensaio; os ensaios de atividade estão apenas começando Reflete a liberação dos conteúdos de -grânulos plaquetários ao plas- ma, secundária à ativação plaquetáriain vivo Positivo quando o plasma contém monômeros de fibrina (isto é, quan- do a trombina for gerada in vivo); sensibilidade baixa

Medidos imunologicamente como material não coagulável persisten- te no soro, que reage com um anticorpo fabricado contra os fragmentos de fibrinogênio; níveis aumentados observados quando houve atua- ção in vivo da plasmina sobre o fibrinogênio ou a fibrina Medido imunologicamente como material que reage com anticorpos monoclonais, reconhecendo epítopos presentes nos derivados gera- dos pela plasmina da fibrina ligada cruzadamente, contendo dímero D. Assim, um teste positivo significa que foi gerada trombina in vivo, com resultante deposição de fibrina e ativação de enzima de ligação cruzada, Fator XIII (ou seja, aquele dos produtos de degra- dação sendo medido resulta da fibrinólise secundária); o teste tem a vantagem prática de poder ser feito no plasma e, portanto, ao contrário do teste para os produtos de degradação da fibrina sérica, não requer sangue coagulado num tubo especial para preparar soro livre de fibrinogênio residual vW = von Willebrand; TTP = tempo de tromboplastina parcial; TP = tempo de protrombina.

sensibilidade internacional (ISI), o qual é determi- nado comparando-se cada reagente com a trombo- plastina da OMS:

[ TP do paciente (segundos) ]ISI INR = TP de controle (segundos) Para determinar o tempo de trombina, um plas- ma-teste e um plasma-controle normal são coagula- dos, através da adição de um reagente de trombina bovina diluído, para fornecer um tempo de coagula-

Merck_11a.p65 897 Visto que o teste é independente das reações envolvi- das na geração de trombina, ele examina especifica- mente as anormalidades que afetam a reação trombina- fibrinogênio: heparina, produtos de degradação da fibrina aumentados, anormalidades qualitativas do fi- brinogênio. É particularmente útil para estabelecer se a amostra de plasma contém heparina (por exemplo, heparina residual não neutralizada, após um procedi- mento de desvio cardiopulmonar extracorpóreo ou contaminação do plasma por heparina, obtido de um

Endot?lio e outras c?lulas Ò ClearanceÓ hep?tico Ativadores do Inibidores do plasminog?nio ativador de plasminog?nio

Plasminog?nio Fibrinog?nio Plasmina Fibrina -antiplasmina 2 Produtos de degrada??o FIGURA 131.2 ? Rea?ões globais de fibrinólise. (Modificado a partir de Rapaport SI: ?Normal hemostasis,? Textbook of Internal Medicine, editado por WN Kelley. Philadelphia, JB Lippincott-Raven Publishers, 1989; utilizado com permissão.)

sangue colhido numa veia que recebe infusão de he- parina). No plasma que contém heparina, o tempo de trombina é prolongado, mas quando o teste é repetido com a substituição da trombina pelo reagente batroxobina (uma enzima de veneno de cobra insen- sível à heparina, que converte diretamente fibrinogê- A estabilidade do coágulo de fibrina é tes- tada pela coagulação de 0,2mL de plasma com 0,2mL de cloreto de cálcio, incubando-se um coágulo em 3mL de solução de NaCl e de um outro coágulo em 3mL de uréia a 5M, por 24h, a 37°C (98,6°F). A lise do coágulo incubado em solução de NaCl indica fibrinólise excessiva. A lise do coágulo incubado em uréia indica defi- ciência de Fator XIII. Um resultado normal não descarta uma anormalidade leve, mas é poten- cialmente significativa do ponto de vista clíni- co, de fibrinólise (por exemplo, nível plasmáti- co reduzido de -antiplasmina na variação de 2 O teste de paracoagula?ão plasmática de pro- tamina faz a triagem dos monômeros de fibrina, solúveis no plasma, em pacientes com suspeita de CID. Um décimo do volume de sulfato de protami- na a 1% é misturado com plasma, que, após uma breve incubação a 37°C (98,6°F), é examinado quanto à presença de faixas precipitadas de fibri- na. O resultado positivo apóia o diagnóstico de CID, mas o negativo não a descarta. Um resultado falso- positivo pode ser causado por dificuldade na venopunção ou anticoagulação inadequada da Os produtos de degrada?ão da fibrina podem ser medidos por dois testes. No teste do dímeroD, um plasma-teste não diluído e um plasma-teste di- luído, conforme necessário, são misturados com partículas de látex recobertas com anticorpos mo- noclonais, que reagem exclusivamente com deri- vados de fibrina, contendo o dímero D, os quais são formados quando a plasmina degrada a fibrina interligada. As misturas são observadas quanto à aglutinação das partículas de látex. Os anticorpos não reagirão com o próprio fibrinogênio, motivo pelo qual o teste pode ser feito em plasma, e nem com produtos da degradação do fibrinogênio, já que estes não estão interligados. Assim, o teste é espe- cífico para os produtos de degradação da fibrina. O plasma não diluído de pessoas normais dará um tes- te negativo (< 0,25µg/mL de dímero D). O soro nor-

CAPÍTULO 131 ? HEMOSTASIA E DISTÚRBIOS DE COAGULAÇÃO / 899 mal pode conter pequenas quantidades (< 10µg/mL) A aglutinação com uma diluição de soro 1:20 indi- ca a quantidades aumentadas ? 40µg/mL) de pro- O tempo de lise de euglobulina, com freqüência, faz parte da triagem, caso se suspeite de atividade fi- brinolítica aumentada. As euglobulinas são precipita- das pela diluição e acidificação do plasma. A fração euglobulínica, relativamente livre de inibidores da fibrinólise, é então coagulada com trombina, sendo O tempo de lise normal é > 90min; um tempo de lise mais curto indica atividade aumentada do ativador de plasminogênio plasmático (por exemplo, em alguns pacientes com doença hepática avançada). Uma con- centração plasmática reduzida de fibrinogênio, que permite que um coágulo menor se dissolva, pode tam- bém levar a um tempo mais curto.

DISTÚRBIOS HEREDITÁRIOS DA COAGULAÇÃO HEMOFILIA São formas comuns de distúrbios hemorrágicos hereditários causados por deficiências dos fa- A hemofilia A (deficiência de Fator VIII), que afeta cerca de 80% dos hemofílicos e hemofilia B (deficiência de Fator IX) apresentam manifestações clínicas idênticas, assim como anormalidades em testes de triagem e transmissão genética ligada ao X. São necessários ensaios de fator específicos para a distinção das duas.

Genética A hemofilia pode resultar de mutações gené- ticas: pontos de mutações envolvendo um único nucleotídeo, deleções de todo ou de partes do Cerca de 50% dos casos de hemofilia A grave resultam de inversão importante de uma seção da ponta do braço longo do cromossomo X. Como os genes dos Fatores VIII e IX estão localizados no cromossomo X, a hemofilia afeta quase ex- clusivamente o sexo masculino. As filhas de he- mofílicos serão obrigatoriamente portadoras, mas os filhos serão normais. Cada filho de uma por- tadora terá a chance de 50% de ser hemofílico e cada filha terá 50% de chance de ser uma porta- dora (ver também Cap. 286). Raramente, a ina- tivação aleatória de um de dois cromossomos X, no início da vida embrionária, resultará em uma

Merck_11a.p65 899 portadora com nível de Fator VIII ou IX sufi- cientemente baixo para experimentar sangramento anormal.

Sintomas e sinais Um paciente com nível de Fator VIII ou IX < 1% do normal apresentará episódios de sangramento grave durante toda a sua vida. O primeiro episódio de sangramento geralmente ocorrerá antes dos 18 meses. Traumas menores podem resultar em he- morragias teciduais extensas e hemartroses que, se não tratadas adequadamente, podem levar a defor- midades do aparelho musculoesquelético. O san- gramento na base da língua, causando compressão das vias aéreas pode pôr em risco a vida e necessi- Mesmo uma batida cefálica trivial necessita trata- mento de reposição profilática para prevenção de Os pacientes com níveis de Fator VIII ou IX na Eles raramente apresentam hemorragias espontâ- neas; entretanto, terão sangramentos graves (e mes- mo fatalmente) após cirurgias se não forem trata- dos corretamente. Pacientes ocasionais apresentam hemofilias mais leves com níveis de Fator VIII ou IX na faixa de 10 a 30% do normal. Tais pacientes também podem ter sangramentos excessivos após cirurgias ou extrações dentárias.

Achados laboratoriais Ao medir o nível de Fator VIII, e comparando- o com o nível do antígeno do FvW, freqüente- mente é possível determinar se uma mulher é uma portadora verdadeira de hemofilia. Igualmente, ao medir o nível de Fator IX, quase sempre se iden- tifica uma portadora verdadeira de hemofilia B. A análise da reação em cadeia da polimerase do DNA no gene do Fator VIII amplificado dos linfócitos encontra-se disponível em alguns centros espe- cializados. Este teste permite a identificação de uma portadora de hemofilia A, tanto diretamente, através do reconhecimento de um defeito genômico específico na linhagem, como indiretamente, atra- vés do estudo de polimorfismo de restrição (fragmento) de comprimento ligado ao gene do Fator VIII. Essas técnicas têm sido também apli- cadas ao diagnóstico de hemofilia A, através de amostragem de vilos coriônicos no feto de 8 a 11 semanas (ver também AMOSTRAGEM DE VILOS Os achados típicos na hemofilia incluem TTP Os ensaios de Fatores VIII e IX determinam o tipo e a gravidade da hemofilia. Já que os níveis de Fa-

tor VIII podem também estar reduzidos na doença de von Willebrand (DvW), o antígeno do FvW tam- bém deve ser medido em pacientes com diagnósti- co recente de hemofilia A, particularmente se a doença for leve, e uma história familiar de trans- missão ligada ao X não pode ser obtida. Alguns pacientes têm um FvW anormal, que se liga anor- malmente ao Fator VIII, o qual, por sua vez, é Após transfusão, cerca de 15% dos pacientes com hemofilia A desenvolvem anticorpos contra antígeno do Fator VIII, que inibem a atividade coa- gulante do Fator VIII administrado posteriormente ao paciente. Deve-se fazer a triagem dos pacientes quanto à atividade anticoagulante de Fator VIII (por exemplo, medindo o grau de encurtamento do TTP imediatamente após a mistura do plasma do pacien- te com partes iguais de plasma normal e depois de incubação por 1h em temperatura ambiente), espe- cialmente antes de um procedimento eletivo que necessite de tratamento de reposição.

Tratamento Os pacientes com hemofilia devem evitar o uso de aspirina. Em alguns pacientes, a dor incapa- citante pode necessitar o uso criterioso de DAINE, que tem um efeito menor e mais temporário que o da aspirina sobre a função plaquetária. É essencial o cuidado dentário profilático regular para preven- ção de extrações e outras cirurgias dentárias. To- das as drogas devem ser administradas por VO ou IV; as injeções IM podem causar grandes hemato- mas. Os hemofílicos diagnosticados recentemente Da mesma forma descrita para a DvW (ver Doença de von Willebrand em DISTÚRBIOS HERE- DITÁRIOS DA FUNÇÃO PLAQUETÁRIA no Cap. 133), a desmopressina pode elevar temporariamente os níveis de Fator VIII no paciente com hemofilia A leve (níveis basais de Fator VIII de 5 a 10%) e tais pacientes devem ser testados quanto à resposta. O uso de desmopressina em um paciente responsivo, após trauma menor ou antes de cirurgia dentária eletiva, pode indicar o tratamento de reposição. A desmopressina é ineficaz na hemofilia A grave e Tratamento de reposi?ão ? O plasma fresco con- gelado contém tanto Fator VIII como IX. Entretan- to, a menos que se realize troca de plasma, não se pode administrar quantidade suficiente de plasma total para os pacientes com hemofilia grave, para elevar as concentrações de Fator VIII ou IX a níveis que previnam ou controlem eficazmente os episó- dios de sangramento. O tratamento de escolha para a hemofilia A é o concentrado de Fator VIII recom- binante ou viral inativado. Para a hemofilia B, o tra- tamento de escolha é um concentrado de Fato IX Na hemofilia A, deve-se elevar o nível de Fa- tor VIII temporariamente para cerca de 0,3U (30%) para evitar sangramento após extração dentária ou coibir o início de uma hemorragia articular; a 0,5U (50%) se uma articulação im- portante ou sangramento IM for evidente e a 1,0U (100%) se for um sangramento com risco de vida ou antes de cirurgia de grande porte. Infusões repetidas a 50% da dose inicial calculada deve ser administrada a cada 8 a 12h para manter os níveis acima de 0,5U (50%) por vários dias, se for um sangramento com risco de vida e por 10 A dose é calculada pela multiplicação do peso do paciente em quilogramas por 44 (ou em libras por 20) e o nível desejado de plasma em unidades. Deste modo, para elevar o nível de Fator VIII de um ho- mem, cujo peso é de 68kg (150lb) de 0 para 1U/mL, a dose necessária é de 68· 44 · 1 (150 · 20 · 1) ou Na hemofilia B, quando se calcula a dose de Fator IX, para terapia de reposição, como anteriormente descrito, e administrada como Fator IX purificado, o nível de Fator IX do plasma eleva-se a apenas metade do esperado das unidades de Fator IX relacionadas no frasco. Isto pode refletir a ligação do Fator IX in- O agente antifibrinolítico (ácido -aminocaprói- co na dose de 2,5 a 4g VO 4 vezes ao dia por 1 semana) deve ser administrado para prevenção de sangramento tardio após extração dentária ou ou- tras causas de trauma da mucosa orofaríngea (por O tratamento de hemofílicos que desenvol- vem um inibidor do Fator VIII é difícil e um especialista deve ser consultado. Em pacientes com título inicial baixo de anticorpos, pode-se administrar uma dose maior de Fator VIII, cal- culada para superar o inibidor e elevar tempora- Caso isto não controle o sangramento, a infusão subseqüente de Fator VIII geralmente será inú- til, devido à rápida elevação do título de anticor- po. Os anticorpos do Fator VIII, responsáveis pela atividade inibidora são heterogêneos e, em alguns pacientes, não inibem ou inibem apenas minimamente o Fator VIII suíno. Deste modo, uma preparação altamente pura de Fa- tor VIII suíno controla o sangramento nesses pacientes. O concentrado de complexo protrom- bínico, que contém Fator IX e quantidades va- riadas de uma atividade que suplanta o papel do Fator VIII na coagulação, tem sido também utilizado para o tratamento de sangramento gra-

CAPÍTULO 131 ? HEMOSTASIA E DISTÚRBIOS DE COAGULAÇÃO / 901 ve em pacientes com alto título de inibidor, mas pode também induzir hipercoagulabilidade e um evento trombótico parodoxal. O material que suplanta o inibidor do Fator VIII no con- centrado do complexo protrombínico pode ser o Fator IXa. O Fator VIIa recombinante em altas doses repetidas (por exemplo, 90µg/kg) controla o sangramento em alguns pacientes com inibidor de Fator VIII, sem induzir um estado hipercoagulável. O controle a longo prazo de inibidores na hemofilia A é consegui- do na maioria dos pacientes, induzindo-se a tolerância imunológica através da exposição Infec?ão por HIV em hemofílicos? A maio- ria dos pacientes que recebeu tratamento com concentrados de plasma, no início dos anos 80, está infectada por HIV (ver Cap. 163). Um pa- ciente ocasional desenvolve trombocitopenia imu- ne secundária devido à infecção por HIV, o que aumenta a dificuldade em tratar os episódios de sangramento.

DISTÚRBIOS HEREDITÁRIOS INCOMUNS DA COAGULAÇÃO Os outros distúrbios hereditários dos fatores a maioria é de estados autossômicos recessivos raros, que produzem a doença somente em ho- mozigotos. A deficiência do Fator XI é incomum na população em geral, mas comum em descen- dentes de judeus europeus (freqüência genética de cerca de 5 a 9%). Um distúrbio hemorrágico caracterizado por sangramento relacionado a le- são (trauma ou cirurgia) ocorre em homozigotos e heterozigotos duplos e ocasionalmente em he- terozigotos. Outro distúrbio importante resulta da deficiência de -antiplasmina, o principal ini- 2 bidor fisiológico da plasmina. Um ensaio especí- fico de -antiplasmina revelará valores de 1 a 2 3% na variação normal. A profilaxia com ácido -aminocapróico ou ácido tranexâmico corrigirá a tendência ao sangramento. Um heterozigoto, com 30 a 40% da variação normal pode também apresentar sangramento cirúrgico excessivo, caso ocorra um grau não habitual de fibrinólise.

DISTÚRBIOS ADQUIRIDOS DA COAGULAÇÃO As principais causas de distúrbios adquiridos da coagulação são a deficiência de vitamina K (ver Cap. 3), doença hepática, coagulação intravascular

Merck_11a.p65 901 disseminada e desenvolvimento de anticoagulan- tes na circulação.

DISTÚRBIOS DA COAGULAÇÃO RELACIONADOS À DOENÇA HEPÁTICA As doenças hepáticaspodem prejudicar a hemos- tasia devido à síntese deficiente de fatores de coa- gulação, fibrinólise aumentada, ou causar trombo- citopenia. Em pacientes com hepatite fulminante ou esteatose hepática aguda da gravidez, a hemos- tasia é prejudicada através de produção diminuída e consumo de fatores de coagulação na coagulação intravascular. Estes distúrbios são discutidos com mais detalhes em outros locais no MANUAL.

COAGULAÇÃO INTRAVASCULAR DISSEMINADA (Coagulopatia de Consumo; Síndrome de Desfibri- nação) Geração anormal de fibrina na circulação A coagulação intravascular disseminada (CID) geralmente resulta da entrada ou geração de pro- dutos na circulação sangüínea de materiais com atividade de fator tecidual, dando início à coagu- lação (ver FIG. 131.1). A CID geralmente surge Nas complicações obstétricas ? por exemplo, pla- centa abrupta, aborto terapêutico induzido por solução salina, na síndrome do feto morto retido e na fase inicial da embolia do líquido amnióti- co). O material uterino com atividade de fator te- cidual ganha acesso à circulação materna. 2. In- fecção, particularmente por microrganismos Gram- negativos. A endotoxina de Gram-negativos cau- sa a geração de atividade de fator tecidual na mem- brana plasmática dos monócitos e células endote- liais. 3. Malignidade, particularmente adenocar- cinomas secretores de mucina do pâncreas e prós- tata e leucemia promielocítica aguda, em que se supõe que as células leucêmicas hipergranulares liberem material de seus grânulos com atividade de fator tecidual. 4. Choque de qualquer causa, provavelmente devido à geração de atividade de As causas menos comuns de CID incluem trau- ma cefálico grave, que rompe a barreira hematoen- cefálica, permitindo a exposição do sangue ao teci- complicações de cirurgia prostática, em que o mate- rial prostático com atividade de fator tecidual pene-

TABELA 131.3 ? DEFEITOS HEREDITÁRIOS NOS DISTÚRBIOS DE COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA Defici?ncia Resultado dos testes de triagem Caracter?sticas Fator XII, TTP prolongado cininogênio TP normal com alto peso molecular, pré- calicreína Fator XI TTP prolongado TP normal

Fator VIII ou IX TTP prolongado TP normal Fator VII TTP normal TP prolongado

Fator V, X ou pro- TTP prolongado trombina TP prolongado

Fator V de Leiden TTP normal TP normal Tempo de trombina normal Detectado pelo ensaio de resistência da proteína C-ativada utilizando o Fa- tor V ? plasma deficiente Fibrinogênio Naafibrinogenemia (fibrino- gênio < 10mg/dL), não há coagulação no TTP ou TP, porque não dispara o pon- to final da máquina Na hipofibrinogenemia, (fibrinogênio 70 ? 100mg/dL), o TP geralmente aumenta em 2 segundos, o TTP é normal e o tempo de trombina é aumentado Disfibrinogenemia TTP geralmente normal TP levemente prolongado Tempo de trombina aumen- tado Anormalidade do teste em tubo sem sangramento clínico; deve ser distinguido através de ensaios específicos da deficiência de Fator XI, na qual pode haver sangramento pós-operatório

Autossômica recessiva; freqüência aumentada nos judeus Ashkenazim; sem sangramento excessivo após trauma; pode existir história negativa de sangramento em cirurgia prévia e posterior; diagnosticada pelo ensaio específico; o tratamento para o sangramento consiste de manter o nível do Fator XI > 30%, com plasma fresco congelado 5 a 20mL/kg/dia Deficiência de Fator VIII (hemofilia A); deficiência de Fator IX para o tratamento, ver texto Autossômica recessiva, rara; deficiência grave (< 2%) associada a sangramento intenso, incluindo sangramento de SNC; níveis > 5% associados a sangramento leve ou ausente; o tratamento consiste de plasma a 3 ? 5mL/kg; o Fator VIIa recombinante é o tratamento de escolha Autossômica recessiva, rara; o sangramento pode ser leve ou in- tenso; fluxo menstrual muito aumentado em mulheres; distin- guidos por ensaios específicos; o tratamento da deficiência de Fator V consiste de plasma fresco congelado e concentrados de plaquetas (fornece o Fator V plaquetário); o tratamento para a deficiência de Fator X ou deficiência de protrombina consiste de plasma fresco congelado ou complexo protrombínico para os sangramentos com risco de vida Heterozigoto em 3 ? 15% da população e resulta em resistência do Fator Va à degradação pela proteína C-ativada; associação muito grande à tromboembolia venosa (não trombose arterial), particularmente quando associada a outro defeito

Sangramento intenso na afibrinogenemia (homozigoto); sangra- mento precoce mínimo após cirurgia na hipofibrinogenemia (heterozigoto); o tratamento consiste de crioprecipitado (4g de fibrinogênio em 16 bolsas de crioprecipitado)

As manifestações variam (sangramento excessivo, tendência à trombose, deiscência de ferida); fibrinogênio baixo em ensaios de coagulação, mas normal nos ensaios imunológicos

CAPÍTULO 131 ? HEMOSTASIA E DISTÚRBIOS DE COAGULAÇÃO / 903 TABELA 131.3 ? CONTINUAÇÃO Defici?ncia Resultado dos testes de triagem Caracter?sticas Fator XIII TTP normal TP normal Tempo de trombina normal O coágulo dissolve-se em uréia 5M Proteína C TTP normal Proteína S TP normal Tempo de trombina normal

Deficiência de - Lise do coágulo plasmáti- 2 antiplasmina co à incubação por uma noite em solução salina Tempo de lise de euglobulina normal Autossômica recessiva, rara; pode haver sangramento intenso com hemartrose, sangramento pós-cirúrgico retardado, má cicatriza- ção da ferida; abortos espontâneos em mulheres; o tratamento consiste de plasma (1U é eficaz devido à meia-vida longa do Fator XIII) Estado heterozigótico (cerca de 50%) associado à tendência au- mentada à trombose venosa; a deficiência homozigótica de pro- teína C causa púrpura neonatal fulminante; o diagnóstico con- siste geralmente de imunoensaio do nível do antígeno plasmá- tico e ensaios de atividade Um homozigoto sangrará tão gravemente quanto um hemofílico após cirurgia ou trauma

tra na circulação e picadas de cobras venenosas, nas quais as enzimas que ativam o Fator X, ou protrom- bina, ou que convertem diretamente o fibrinogênio em fibrina podem penetrar na circulação.

Sintomas e sinais A CID subaguda pode estar associada a com- plicações tromboembólicas de hipercoagulabilida- de, incluindo trombose venosa, vegetações trom- bóticas em válvula cardíaca aórtica e êmbolos ar- teriais que surgem dessas vegetações. O sangramen- Em contraste, a trombocitopenia e depleção dos fatores de coagulação plasmáticos daCID maci?a aguda geram grave tendência ao sangramento, que piora por fibrinólise, ou seja, grandes quantidades de produtos de degradação da fibrina formam-se e interferem na função plaquetária e polimerização normal da fibrina. Se a fibrinólise secundária é ex- tensa o suficiente para depletar a -antiplasmina 2 no plasma, uma perda de controle da fibrinólise acrescenta-se à tendência ao sangramento. Quan- do a CID maciça é uma complicação de parto ou cirurgia, que deixa superfícies cruentas (por exem- plo, prostatectomia), resulta em hemorragia impor- tante: locais de punção de procedimentos invasivos (por exemplo, punção arterial para estudos de gás sangüíneo) sangram persistentemente, formam-se equimoses nos locais de injeções parenterais e gra- ves sangramentos GI podem ocorrer decorrentes A CID aguda também pode causar a deposição de fibrina em pequenos vasos múltiplos. Se a fibrinólise secundária não consegue lisar a fibrina

Merck_11a.p65 903 rapidamente, pode resultar em necrose tecidual he- morrágica. O órgão mais vulnerável é o rim, onde a deposição de fibrina no leito capilar glomerular pode levar à insuficiência renal aguda. Esta é reversível, se a necrose se limitar aos túbulos renais (necrose tubular renal aguda), mas é irreversível se os glomé- rulos também forem destruídos (necrose cortical re- nal). Os depósitos de fibrina também podem resul- tar em lesão mecânica das hemácias com hemólise (ver PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA TROMBÓTICA ? SÍNDROMEHEMOLITICOURÊMICA no Cap. 133). Oca- sionalmente, a fibrina depositada nos pequenos va- sos dos dedos das mãos e dos pés leva à gangrena e à perda dos dedos e até dos braços e pernas.

Achados laboratoriais Os achados laboratoriais variam com a intensi- dade da CID. Na forma subaguda da CID, os acha- dos são a trombocitopenia, tempo de protrombina (TP) normal ou ligeiramente aumentado, tempo de tromboplastina parcial (TTP) curto, um nível de fi- brinogênio normal ou moderadamente reduzido e aumento do nível de produtos de degradação da fi- brina. (Como a doença estimula o aumento da sín- tese de fibrinogênio, um nível de fibrinogênio pró- ximo à variação inferior do normal [por exemplo, 175mg/dL] é anormal em pacientes doentes e le- vantam a possibilidade de produção prejudicada, devido a doença hepática ou consumo aumentado decorrente da CID.) A CID maci?a aguda produz várias anormali- dades laboratoriais surpreendentes: trombocito- penia; coágulo muito pequeno (algumas vezes, nem mesmo é visível), observado quando se deixa o san-

gue coagular num tubo de vidro; TP e TTP acen- tuadamente prolongados (o plasma não contém fi- brinogênio suficiente para disparar o ponto final dos instrumentos de coagulação, e os resultados dos testes laboratoriais são relatados geralmente como acima de algum valor [por exemplo, > 200 segun- dos], o que representa o intervalo antes dos instru- mentos automáticos se dirigirem para a próxima amostra na máquina); concentração de fibrinogênio plasmático acentuadamente reduzida; teste positivo de paracoagulação plasmática com protamina, teste para pesquisa de monômeros de fibrina e nível mui- to alto de produtos de degradação da fibrina no soro e dímero D plasmáticos. Os ensaios específicos dos fatores de coagulação revelam níveis reduzidos de múltiplos fatores de coagulação, particularmente dos Fatores V e VIII, inativados devido à geração de pro- A necrose hepática maciça pode produzir anor- malidades laboratoriais semelhantes às da CID agu- da. O nível de Fator VIII é elevado na necrose he- pática, uma vez que o Fator VIII é uma proteína de fase aguda, que é produzida não apenas nos hepa- encontra-se reduzido na CID.

Tratamento O princípio de orientação terapêutica é a imediata identificação e correção da causa de base (por exem- plo, tratamento com antibióticos de amplo espectro na suspeita de sepse por Gram-negativos, esvaziamen- to do útero na placenta prévia). Uma vez feito isto, a CID deve ceder rapidamente. Se o sangramento é grave, indica-se o tratamento de reposição: concen- trados de plaquetas para a correção de trombocito- penia (e também como fonte de Fator V nas plaque- tas); crioprecipitado para reposição de fibrinogênio e Fator VIII; plasma fresco congelado, para aumentar os níveis de Fator V e de outros fatores de coagula- ção, e como fonte de antitrombina III, que também Geralmente, não se indica a heparina para inter- rupção da CID, se o distúrbio de base puder ser con- trolado rapidamente. Entretanto, a administração de heparina pode ser apropriada, quando os achados clí- nicos sugerirem o desenvolvimento de complicações trombóticas (por exemplo, quando apesar do volume vascular e PA adequados, a oligúria progressiva au- menta a possibilidade de deposição progressiva de fibrina no leito capilar glomerular, ou quando há cia- nose e resfriamento progressivos dos dedos e arte- lhos, gerando a possibilidade de gangrena incipiente dos dedos). Em pacientes com CID secundária à doen- ça maligna, o controle rápido do processo de base não é possível, e o uso de anticoagulantes para pre- venção da CID pode ser indicado, particularmente

Merck_11a.p65 904 se o paciente tem uma neoplasia maligna, em que o tratamento pode induzir remissão. No carcinoma pros- tático metastático, a combinação de CID e fibrinólise secundária extensa pode necessitar a administração combinada de heparina e de ácido -aminocapróico (EACA) para o controle do sangramento (por exem- plo, doses iniciais de heparina 500UI e de EACA 1g/h continuamente IV, com monitoração da eficá- cia através de observações clínicas de sangramento, contagens de plaquetas e determinações de fibrino- gênio).A heparina nunca deve ser utilizada em CID secundária à lesão cefálica ou quando se suspeite de O concentrado de antitrombina III pode ser be- néfico em um paciente com um nível de antitrom- bina III < 60% e grave sangramento. O concentra- do de proteína C-ativada tem mostrado benefício clínico em alguns pacientes com meningococce- mias e CID. A hirudina, inibidor de via de fator tecidual e os inibidores de serina protease estão sendo também estudados.

DISTÚRBIOS DA COAGULAÇÃO CAUSADOS POR ANTICOAGULANTES CIRCULANTES Os anticoagulantes circulantes são substâncias en- dógenas que inibem a coagulação sangüínea. Geral- mente, essas substâncias são anticorpos que neutrali- zam a atividade de um fator de coagulação (por exem- plo, um anticorpo contra Fator VIII ou Fator V) ou a Ocasionalmente, os anticorpos causam sangra- mento pela ligação à protrombina, mas não neutra- lizam a atividade do fator de coagulação. Apesar do complexo protrombina-antiprotrombina reter sua atividade coagulante in vitro, ele é rapidamente cla- reado do sangue in vivo, resultando em hipopro- trombinemia aguda. Um mecanismo semelhante pode resultar de níveis baixos de Fator X, Fator VII ou fator de von Willebrand. Raramente, os an- ticoagulantes são glicosaminoglicanos com ativi- dade anticoagulante semelhante à da heparina, que surge de sua capacidade de aumentar a reatividade da antitrombina III. Estes anticoagulantes seme- lhantes à heparina são encontrados principalmente em pacientes com mieloma múltiplo ou com ou- tras neoplasias hematológicas.

Anticoagulantes do Fator VIII O plasma que contém um anticorpo contra Fa- tor VIII apresentará as mesmas anormalidades nos testes de coagulação do plasma de um paciente com

CAPÍTULO 131 ? HEMOSTASIA E DISTÚRBIOS DE COAGULAÇÃO / 905 hemofilia A, exceto pelo fato de que a adição de plasma normal ou outra fonte de Fator VIII ao plas- Os anticorpos contra o Fator VIII desenvolvem- se em cerca de 20 a 25% dos pacientes com hemo- filia A grave, como complicação da terapia de re- posição, uma vez que o Fator VIII transfundido é um agente imunogênico estranho. Os anticorpos contra Fator VIII também surgem em pacientes não hemofílicos: ocasionalmente em mulheres pós-par- to; como manifestação de uma doença auto-imune sistêmica de base ou uma reação de hipersensibili- dade a uma droga; ou como um fenômeno isolado, sem evidência de outras doenças de base. Os pa- cientes com um anticoagulante de Fator VIII estão em risco de apresentar hemorragias que podem O tratamento com ciclofosfamida e corticoste- róides tem suprimido a produção de anticorpos em alguns pacientes não hemofílicos. Deve-se tentar a imunossupressão em todos os pacientes não hemo- fílicos, com a possível exceção de mulheres no pós- parto, cujos anticorpos podem desaparecer espon- taneamente. Como os imunossupressores não pa- recem influenciar a produção de anticorpos em hemofílicos, eles não são recomendados. Outros aspectos do tratamento foram discutidos anterior- mente (ver HEMOFILIAS).

Anticoagulantes circulantes Um anticoagulante comum inicialmente descri- to em pacientes com LES foi chamado de anticoa- gulante lúpico; subseqüentemente foi reconheci- do em pacientes com diversos distúrbios, geralmen- Embora o anticoagulante interfira na função do fosfolipídeo pró-coagulante nos testes de coa- gulação in vitro, os pacientes que apresentam apenas o anticoagulante lúpico não têm sangra- mento excessivo. Paradoxalmente, por razões desconhecidas, os pacientes com o anticoagu- lante lúpico apresentam risco aumentado de trombose, que pode ser venosa ou arterial. Têm sido relatados abortos repetidos no primeiro tri- mestre, possivelmente relacionados à trombose de vasos placentários. Se tais pacientes sofre- rem um episódio trombótico, é geralmente acon- selhável o tratamento a longo prazo com anti- Um subgrupo de pacientes com o anticoagulan- te lúpico desenvolve um segundo anticorpo ? o anticorpo não neutralizante, contra protrombina, que induz hipotrombinemia. Esses pacientes têm sangramentos anormais. Suspeita-se de hipotrom- binemia quando o teste de triagem revela TP e TTP prolongados, sendo confirmado por um ensaio es- pecífico. O tratamento com corticosteróides é indi- cado; geralmente o TP volta rapidamente ao nor- mal e o sangramento é controlado. O fenômeno de anticoagulação in vitro resulta quando os anticor- pos reagem com fosfolipídeos aniônicos (incluin- do os fosfolipídeos utilizados no TTP e em ensaios específicos de fatores de coagulação baseados na técnica de TTP); esses anticorpos não reagem com fosfolipídeos puros mas com epítopos na proteína Os anticorpos anticardiolipina ligam-se à glico- proteína -glicoproteína I. O anticoagulante lúpico 2 liga-se à protrombina. A evidência também sugere que esses anticorpos podem ligar-se às proteínas O anticoagulante lúpico é freqüentemente de- tectado em um TTP prolongado isolado, que não se corrige com: uma mistura 1:1 de plasma do paciente e plasma normal. O TP é normal ou minimamente prolongado, ocorrendo com fre- qüência uma depressão específica de fatores de coagulação medidos por TTP (Fatores VIII, IX, XI e XII). Uma variedade de testes mais sensí- veis utiliza um sistema de fosfolipídeos diluí- dos, incluindo o tempo de veneno de cobra di- luído de Russel, tempo de coagulação do caolim, TTP do fosfolipídeo diluído e tempo de inibi- ção de tromboplastina tecidual diluída. A espe- cificidade do teste para o anticoagulante lúpico é aumentada pela correção de um tempo de co- agulação prolongado por fosfolipídeos (parti- Os anticorpos anticardiolipina são detectados por ELISA.

132 / DISTÚRBIOS TROMBÓTICOS São doenças caracterizadas pela formação de um trombo que obstrui o fluxo sangüíneo localmente ou desprende-se e emboliza-se ocluindo o fluxo sangüí- neo a jusante (tromboembolia).

Os trombos são massas mecânicas que se formam dentro do sistema cardiovascular nas superfícies nuas do fluxo endovascular ou protético. Compõem-se de fibrina insolúvel, plaquetas depositadas, leucócitos acumulados e hemácias capturadas nos padrões va- A formação de trombos é um processo multi- fatorial envolvendo fatores genéticos e ambien- tais mutuamente interativos. Geralmente, a pre- As características mais importantes são a histó- ria familiar, recorrência, idade jovem, gravidade A suspeita de trombose arterial ou venosa, ou tromboembolia, necessita de confirmação objeti- va. A angiografia é o padrão diagnóstico de refe- rência. Entretanto, a ultra-sonografia realizada por pessoal habilitado é adequada para vasos superfi- Dentre os pacientes com trombose venosa pro- funda espontânea confirmada, 25 a 50% apresen- tam fator genético predisponente. Um mecanismo anticoagulante geneticamente prejudicado (por exemplo, resistência do Fator V à proteína C-ativa- da, hiper-homocisteinemia, deficiências de proteí- na C, proteína S e antitrombina, fibrinólise defei- tuosa), quando combinado com um estímulo trom- bótico (como cirurgia, gravidez, uso de contracep- tivo oral, anticorpos antifosfolipídicos), é suficien- te para desenvolver tromboembolia venosa. Pesso- as com mais de uma anormalidade experimentam trombose mais cedo, mais freqüentemente e mais O tratamento antitrombótico envolve o uso de dro- A farmacoterapia trombolítica é a primeira conside- ração ao se formular uma estratégia antitrombótica, visto que as drogas antitrombolíticas podem remover um trombo estabelecido. O tratamento antitrombótico subseqüente varia, dependendo de estar envolvido o sistema circulatório venoso ou arterial; tamanho e lo- calização dos vasos envolvidos; riscos da extensão, embolização ou recorrência e relativos benefícios As medidas mecânicas para restaurar a permea- bilidade vascular incluem embolectomia cirúrgica

Merck_11b.p65 906 e com cateter em balão. As indicações e complica- ções relativas aos esquemas antitrombóticos para distúrbios específicos (por exemplo, infarto do mio- cárdio trombose venosa, embolia pulmonar, aciden- te vascular cerebral, válvulas cardíacas protéticas, embolia arterial) estão resumidas em outra parte deste MANUAL.

Fator V de resistência à proteína C-ativada A resistência à proteína C-ativada (PCA) resulta Este defeito é o fator de risco genético mais comum associado à predisposição familiar à trombose ve- nosa. Sua prevalência nas populações européias é de 5%, mas raramente ocorre nas populações nati- vas da África ou Ásia. O fenótipo da resistência à PCA é encontrado em 20 a 60% dos pacientes com trombose venosa espontânea. O Fator V mutado é ativado pela trombina ou Fator Xa, na forma usual, mas sua inativação pela PCA é deficiente.

Hiper-homocisteinemia Os níveis plasmáticos de homocisteína são ele- vados 10 vezes ou mais na deficiência de cistatio- nina -sintase homozigótica; esses pacientes apre- sentam grande risco de tromboembolia arterial e venosa. A hiper-homocisteinemia é também forte- mente correlacionada com a trombose ateroscleró- tica (incluindo doença da artéria coronária ? ver Cap. 202). Os casos leves ocorrem na deficiência de cistationina -sintase homozigótica e em outras anormalidades do metabolismo do folato, incluin- do deficiência de metiltetraidrofolato desidrogena- se. Os níveis de homocisteína podem-se normali- zar através de suplementação dietética com folato e, se necessário, piridoxina, mas isto não tem mos- trado reduzir o risco de trombose.

Deficiência de proteína C A deficiência heterozigótica da proteína C plas- mática é transmitida de modo autossômico domi- nante, com uma prevalência de 0,2 a 0,5%; aproxi-

CAPÍTULO 132 ? DISTÚRBIOS TROMBÓTICOS / 907 madamente 75% das pessoas com este defeito so- frerão de tromboembolia venosa (50% por volta dos 50 anos). A deficiência homo ou duplamente hete- rozigótica apresenta-se em recém-nascidos como púrpura fulminante ou coagulação intravascular disseminada (CID), sendo fatal sem a terapia de reposição e anticoagulação. Observam-se diminui- ções adquiridas em pacientes com doença hepáti- ca, infecção grave ou CID; durante quimioterapia do câncer (incluindo L-asparaginase); após cirur- gia e no tratamento com warfarin. A triagem labo- ratorial envolve o uso de ensaios funcionais. Em pacientes com trombose sintomática, é importante iniciar o tratamento antitrombótico com anticoa- gulação heparínica total, antes de iniciar com warfarin, devido ao risco de necrose cutânea. Oca- sionalmente, o warfarin, causa infarto cutâneo trom- bótico pela redução dos níveis de proteína C, dimi- nuindo a maior parte dos fatores de coagulação de- pendentes de vitamina K.

Deficiência de proteína S A deficiência heterozigótica de proteína S plas- mática é semelhante à deficiência de proteína C na transmissão genética, prevalência, incidência e tria- gem laboratorial. As deficiências adquiridas são ob- servadas durante a gravidez, infecção grave, CID, HIV, uso de contraceptivo oral e tratamento com warfarin e subseqüente administração deL-asparaginase. As precauções do tratamento são as mesmas da deficiên- cia da proteína C.

Deficiência de antitrombina A deficiência heterozigótica de antitrombina plasmática é herdada de modo autossômico domi- nante com uma prevalência de 0,2 a 0,4%; aproxi- madamente metade dessas pessoas experimenta epi- sódios trombóticos venosos. As deficiências adqui- ridas nos níveis antitrombínicos são observadas em pacientes com trombose aguda, CID, doença hepá- tica ou síndrome nefrótica e durante terapias heparínica, estrogênica ou comL-asparaginase. A triagem laboratorial deve envolver a utilização de ensaio de co-fator antitrombina-heparina, uma vez que este detecta todos os subtipos diferentes. A anticoagulação oral é uma profilaxia altamente efi- caz para pacientes que sofreram ou se encontram em risco de trombose.

Fibrinólise defeituosa Os distúrbios herdados do plasminogênio ? dimi- nuição dos níveis do fator ativador do plasminogênio tecidual ? são raros. Eles têm sido associados à trom-

Merck_11b.p65 907 A triagem produz muitos resultados falsos-positivos e falsos-negativos. As possíveis anormalidades fibrinolíticas hereditárias devem ser investigadas em um grupo de pesquisa.

Síndrome fosfolipídica (Síndrome Antifosfolipídica; Anticorpos Antifos- folipídicos; Anticorpos Anticardiolipina; Lúpus Anticoagulante) Esta síndrome inclui tromboembolia (envolven- do particularmente a vasculatura do sistema nervo- so central [SNC]), trombocitopenia e perda fetal em associação com anticorpos auto-imunes dirigidos Os testes de coagulaçãoin vitro são prolongados. O mecanismo de ação pode envolver a ativação pla- quetária induzida por anticorpos, produzindo super- fícies pró-coagulantes ricas em fosfatidilserina e trombocitopenia.

Aterosclerose (Ver também Cap. 201.) Os pacientes com aterosclerose sintomática estão em risco significante de acidente vascular cerebral, IM e oclusão de artéria periférica, que se desenvolve especialmenteemsítiospreexistentesdeestenose.As placas ateroscleróticas rompem-se e expõem ao san- gue os conteúdos da placa rica em fator tecidual. Isto inicia a formação mediada por trombina de trombos ricos em plaquetas. Níveis aumentados de fibrinogê- nio correlacionam-se com os eventos trombóticos. Os níveis elevados podem ser um fator de risco indepen- dente de tromboembolia arterial ou um marcador não inflamatório inespecífico de ruptura de placas.

Trombocitose Em pacientes que estão se submetendo a proce- dimentos vasculares invasivos (por exemplo, en- xertos de ?bypass? venoso, enxertos vasculares de pequeno calibre), a freqüência de complicações trombóticas correlaciona-se à concentração plaque- tária periférica. Entretanto, na ausência de ruptura vascular, há pouca relação entre a trombose arte- rial e a trombocitose, mesmo que as contagens pla- quetárias sejam muito altas, especialmente em pes- soas jovens assintomáticas.

Outros fatores predisponentes A estase associa-se ao aumento de tromboem- bolia venosa em cirurgia, imobilização ortopédica ou paralítica, insuficiência cardíaca congestiva, gra- videz, varicosidades e obesidade.

A lesão tecidual decorrente de trauma ou ci- rurgia aumenta a freqüência da tromboembolia venosa. São ativadas as serinas proteases da coa- gulação, e disparadas as plaquetas pela exposição As células neoplásicaspodem ativar plaquetas, proteases de coagulação, ou ambas, através da se- creção de substâncias ativadoras semelhantes ao difosfato de adenosina e da expressão do fator te- cidual nas superfícies expostas das membranas. A espécie ativada resultante em circulação desenca- deia a formação de trombos em sítios vulneráveis de estase ou lesão vascular. As malignidades asso- ciadas com aumento de predisposição trombótica incluem leucemia promielocítica e tumores envol- vendo pulmões, mamas, próstata, trato GI e outros sítios. A doença metastática avançada pode induzir CID. Não é indicada pesquisa extensa para identi- ficar a doença de base, visto que a malignidade é Quando expostos ao fluxo sangüíneo, ospro- cessos inflamatórios crônicos, que se associam à expressão do fator tecidual através de monócitos Os aparelhos protéticos cardiovasculares podem induzir acúmulo crônico de monócitos ou macró- fagos em relação a suas superfícies de fluxo, au- mentando o risco de falha no dispositivo protético.

133 / DISTÚRBIOS PLAQUETÁRIOS Os distúrbios plaquetários podem causar forma- ção defeituosa de tampões hemostáticos e sangra- mento devido à diminuição do número de plaque- tas (trombocitopenia) ou da função plaquetária, apesar do número adequado de plaquetas (disfun- ção plaquetária).

TROMBOCITOPENIA É a quantidade de plaquetas abaixo da variação A trombocitopenia pode surgir devido à produ- ção insuficiente de plaquetas, seqüestro esplênico, destruição aumentada, utilização aumentada ou di- luição das plaquetas (ver TABELA 133.1). A trom- bocitopenia grave, independente da etiologia, re- sulta em um padrão típico de sangramento cutâneo na forma de petéquias múltiplas, geralmente mais evidentes na extremidade inferior das pernas e pe- quenas equimoses dispersas em locais de trauma menor; sangramento da mucosa (epistaxe, trato GI, trato GU e sangramento vaginal) e sangramento ex- cessivo após cirurgia. O sangramento grave no tra- to GI e no SNC pode pôr em risco a vida. Entretan- to, a trombocitopenia não causa sangramento ma- ciço nos tecidos (por exemplo, hematomas visce- rais profundos ou hemartroses), que é característi- co de sangramento secundário à deficiência de fa- tores de coagulação plasmática (por exemplo, HE- MOFILIA ? ver Cap. 131).

Diagnóstico Deve-se obter história completa da ingestão de drogas, para descartar a exposição a medicamen- tos que sabidamente causam destruição aumenta- da de plaquetas em indivíduos sensibilizados. Por exemplo, até 5% de pacientes que recebem hepari- na podem desenvolver trombocitopenia (ver Trom- bocitopenia Induzida por Heparina, adiante), que pode ocorrer mesmo com dose muito baixa de he- parina (por exemplo, ?flushes? para manter aber- tos os acessos arteriais ou IV). Menos comumente, a quinidina, quinina, preparações de sulfa, drogas antidiabéticas orais, sais de ouro e rifampina indu- A história pode trazer à tona sintomas sugesti- vos de uma doença imunológica de base (por exemplo, artralgia, fenômeno de Raynaud, febre inexplicada); sinais e sintomas sugestivos de púr- pura trombocitopênica trombótica-síndrome he- moliticourêmica (TTP-SHU ? ver adiante); trans- fusão sangüínea durante 10 dias, o que pode su- gerir púrpura pós-transfusional e consumo signi- ficante de álcool, que pode sugerir trombocito- penia induzida por álcool. A trombocitopenia, geralmente leve, ocorre em cerca de 5% de mu- lheres grávidas a termo. Comumente, os pacien- tes com HIV têm trombocitopenia, a qual pode, clinicamente, ser indistinguível da púrpura trom- bocitopênica idiopática (PTI ? ver adiante); por- tanto, os fatores de risco e uma história de outros sintomas de HIV devem ser revelados.

CAPÍTULO 133 ? DISTÚRBIOS PLAQUETÁRIOS / 909 TABELA 133.1 ? CLASSIFICAÇÃO DA TROMBOCITOPENIA Causas Condi??es Falha na produção plaquetária Megacariócitos diminuídos ou ausen- tes na medula Produção diminuída, apesar da presença de megacariócitos na medula

Seqüestro de plaquetas no baço aumen- tado Destruição ou utilização aumentada de plaquetas Remoção de plaquetas recobertas por anticorpos por fagócitos mononu- cleares Lesão plaquetária induzida por trombina Remoção através de anormalidades vasculares

Diluição Leucemia, anemia aplástica, hemoglobinúria paroxística noturna (al- guns pacientes) Trombocitopenia induzida por álcool, trombocitopenia em anemias megaloblásticas, trombocitopenia associada por HIV, púrpura trombo- citopênica idiopática (alguns pacientes), algumas síndromes mielodis- plásicas Cirrose com esplenomegalia congestiva, mielofibrose com metaplasia mielóide, doença de Gaucher

púrpura pós-transfusional, trombocitopenia induzida por drogas, trom- bocitopenia neonatal aloimune Estados de coagulação intravascular: complicações obstétricas, doença metastática, sepse, lesão cerebral traumática Púrpura trombocitopênica trombótica-síndromes hemoliticourêmicas, trombocitopenia na síndrome da angústia respiratória do adulto, infec- ções graves com sepse Reposição sangüínea maciça ou exsangüineotransfusão (as plaquetas perdem a viabilidade no sangue armazenado), cirurgia com desvio cardiopulmonar

Os achados ao exame físicotambém são im- portantes para o diagnóstico: 1. a febre pode estar presente na trombocitopenia secundária a infecção ou a LES e PTT-SHU, mas ausente na PTI e em trombocitopenias relacionadas a dro- gas; 2. o baço não se encontra aumentado e palpável nas trombocitopenias causadas por au- mento de destruição plaquetária (por exemplo, PTI, trombocitopenias imunes relacionadas a drogas, PTT-SHU), mas encontra-se palpavel- mente aumentado na maioria das trombo- citopenias secundárias ao seqüestro esplênico de plaquetas ou secundárias a um linfoma ou a distúrbio mieloproliferativo; 3. outros sinais fí- sicos de doença hepática crônica são importan- tes para documentar, por exemplo, angiomas aracneiformes, icterícia e eritema palmar; 4. gra- videz próxima ao termo é uma causa comum de A contagem sangüínea periféricaé a chave para o estabelecimento da presença e gravidade da trombocitopenia, e o exame do esfregaço pro- vê evidências etiológicas (ver TABELA 133.2). Os testes de triagem de hemostasia (ver Cap. 131) serão normais a menos que a trombocitopenia seja associada a outra condição a qual afete a hemos- tasia (por exemplo, doença hepática, coagulação intravascular disseminada). A aspira?ão da me- dula óssea pode ser indicada, caso sejam obser- vadas outras anormalidades que não a tromboci- topenia no esfregaço sangüíneo periférico. Ela provê informação sobre o número e aparecimento de megacariócitos e confirma a presença ou au- sência de doença que causa insuficiência medular (como a mielodisplasia). A mensuração de anti- Os testes para detec?ão de anticorpos contra o HIV devem ser realizados em pacientes cuja his- tória ou exame proporcione evidência de risco de infecção por HIV.

Tratamento O tratamento da trombocitopenia varia com a sua causa e gravidade. A causa deve ser rapida- mente pesquisada e identificada e corrigida, quan- do possível (por exemplo, interrupção da hepari- na na trombocitopenia induzida por heparina ? ver adiante). As transfusões de plaquetas devem ser administradas criteriosamente, como profilaxia, uma vez que podem perder sua eficácia com o uso repetido devido ao desenvolvimento de aloanti- corpos plaquetários. Se a trombocitopenia for cau-

TABELA 133.2 ? ACHADOS NO SANGUE PERIFÉRICO NOS DISTÚRBIOS TROMBOCITOPÊNICOS Achados Condi??es Hemácias e leucócitos normais

Fragmentação de hemácias Anormalidades de leucócitos Freqüência de plaquetas gigantes (avaliar o tamanho das hemácias) Anormalidades eritrocitárias, hemácias nucleadas e granulócitos imaturos Púrpura trombocitopênica idiopática Trombocitopenia gestacional Púrpura trombocitopênica relacionada ao HIV Púrpura trombocitopênica relacionada a drogas Púrpura pós-transfusional Púrpura trombocitopênica trombótica-síndrome hemoliticourêmica Pré-eclâmpsia Êmbolos tumorais metastáticos Células imaturas ou aumento de linfócitos maduros na leucemia Granulócitos acentuadamente diminuídos na anemia aplástica Leucócitos polimorfonucleares hipersegmentados nas anemias megaloblásticas Trombocitopenia congênita

Mielodisplasia sada por aumento de consumo plaquetário, as transfusões plaquetárias deverão ser reservadas ao tratamento do sangramento de risco de vida ou do SNC. Se for causada por insuficiência medular, as transfusões plaquetárias serão reservadas ao tratamento de sangramento ativo ou de tromboci- topenia grave (por exemplo, contagem plaquetá- ria < 10.000/µL).

PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA IDIOPÁTICA (IMUNOLÓGICA) É um distúrbio não associado a uma doença sis- têmica, tipicamente crônica em adultos, mas é A púrpura trombocitopênica idiopática (PTI) do adulto geralmente resulta do desenvolvimen- to de um anticorpo dirigido contra um antígeno plaquetário estrutural (auto-anticorpo). Na PTI infantil, acredita-se que o antígeno viral desen- cadeie a síntese dos anticorpos que podem rea- gir com o antígeno viral associado à superfície das plaquetas.

Diagnóstico O exame físico é normal, exceto pela presença de petéquias, púrpura e sangramento das mucosas, o qual pode ser mínimo ou extenso. O sangue peri- férico é normal, a não ser pelo número reduzido de plaquetas. O exame da medula óssea geralmente revela o número normal ou possivelmente aumen- tado de megacariócitos em uma medula de outra forma normal.

Merck_11b.p65 910 Tratamento O tratamento de adultos geralmente é inicia- do com um corticosteróide por via oral (por exem- plo, prednisona 1mg/kg ao dia). No paciente que responde à contagem de plaquetas, normaliza-se em 2 a 6 semanas. A dose do corticosteróide é então reduzida. Entretanto, a maioria dos pacien- tes não responde adequadamente ou apresenta recidiva quando o esteróide adrenal é retirado. A esplenectomia pode levar à remissão em 50 a 60% desses pacientes; não é comprovada a eficácia de outras drogas utilizadas em pacientes refratários aos corticosteróides e esplenectomia. Como o curso clínico da PTI é desconhecido e muitos pacientes apresentam morbidade mínima, apesar da PTI crô- nica, os riscos e benefícios relativos do tratamen- Em um paciente com PTI e sangramento com risco de vida, deve-se fazer uma tentativa de supri- mir rapidamente o ?clearance? fagocitário mono- nuclear de plaquetas recobertas por anticorpos, ad- ministrando-se imunoglobulina IV em dose de 1g/kg durante 1 ou 2 dias sucessivos. Em geral, isto fará com que ocorra uma rápida elevação da contagem de plaquetas em 2 a 4 dias, mas apenas durante 2 a 4 semanas. A alta dose de metilpredni- solona (1g ao dia IV por 3 dias), é menos dispen- diosa que a Ig IV, havendo relatos de ser tão eficaz quanto esta na indução de uma rápida elevação da contagem plaquetária. No paciente com PTI e san- gramento com risco de vida também devem ser administradas transfusões de plaquetas. As trans-

CAPÍTULO 133 ? DISTÚRBIOS PLAQUETÁRIOS / 911 fusões plaquetárias não são utilizadas como profi- laxia em pacientes com PTI, uma vez que uma res- posta ao tratamento com glicocorticóides ou Ig IV O tratamento de crian?as é controverso. As contagens plaquetárias recuperam-se mais rapida- mente com o uso de corticosteróide ou Ig IV, mas o Como a maioria das crianças recupera-se esponta- neamente de trombocitopenia grave em alguns dias a semanas, algumas vezes recomenda-se apenas o tratamento de suporte. Para crianças com PTI crô- nica irresponsiva aos corticosteróides ou Ig IV, a esplenectomia é adiada por, pelo menos, 6 a 12 meses devido ao aumento de risco de infecções sérias em crianças asplênicas. Mesmo após alguns meses ou anos de trombocitopenia, a maioria das crianças apresenta remissão espontânea.

OUTRAS TROMBOCITOPENIAS IMUNOLÓGICAS Pacientes infectados com HIV podem apresen- tar achados clínicos idênticos à PTI, com exce- ção de um teste positivo de HIV. Estes pacientes podem responder aos glicocorticóides adrenais, que não são administrados com freqüência, a não ser que a contagem plaquetária seja inferior a 30.000/µL, porque essas drogas podem deprimir ainda mais a função imunológica. Na maioria dos pacientes com HIV, a trombocitopenia responde ao tratamento com drogas antivirais. Outros distúrbios que produzem trombocitopenia semelhante à PTI incluem trombocitopenias imunes secundárias a distúrbio vascular do colágeno (por exemplo, LES) ou a doen?as linfoproliferativas. Os corti- costeróides e a esplenectomia geralmente são efi- cazes no tratamento destas formas de trombocito- penia. Os achados clínicos napúrpura pós-trans- fusional também assemelham-se muito à PTI, ex- ceto pela história de transfusão sangüínea (nos 7 a 10 dias precedentes). O paciente, geralmente uma mulher, não apresenta um antígeno plaquetário (PLA-1) presente na maioria das pessoas. As pla- quetas PLA-1-positivas do sangue transfundido es- timulam a formação de anticorpos anti-PLA-1 que (através de um mecanismo desconhecido) também podem reagir com plaquetas PLA-1-negativas do próprio paciente. O resultado é uma trombocito- penia grave, que pode demorar 2 a 6 semanas para ceder. Algumas trombocitopenias imunes relacio- nadas a drogas (por exemplo, trombocitopenia in- duzida por quinina) também apresentam achados clínicos idênticos à PTI, a não ser pela história de ingestão de uma droga. Quando a droga é inter-

Merck_11b.p65 911 rompida, a contagem de plaquetas começa a ele- var-se em 1 a 7 dias. Entretanto, uma exceção é a trombocitopenia induzida por ouro, uma vez que os sais de ouro injetados podem persistir no orga- nismo por várias semanas.

Trombocitopenia induzida por heparina A trombocitopenia induzida por heparina é a mais importante das trombocitopenias resultantes de anticorpos relacionados às drogas; ocorre em até 5% dos pacientes que recebem heparina bovina e em 1% daqueles que recebem heparina suína. Ra- ramente, pacientes com trombocitopenia induzida por heparina desenvolvem tromboses arteriais com risco de vida (por exemplo, oclusão tromboembó- lica das artérias dos membros, acidentes vascula- A trombocitopenia resulta da ligação dos com- plexos heparina-anticorpos aos receptores Fc que estão na superfície da membrana plaquetária. O Fator 4 plaquetário, uma proteína catiônica e forte- mente ligada à heparina, secretado pelos grânulos plaquetários alfa, pode localizar a heparina nas su- perfícies celulares endotelial e plaquetária. Além disso, os complexos heparina-Fator 4 plaquetário são os principais antígenos. Podem-se formar agre- A heparina deve ser interrompida em um pa- ciente que se torne trombocitopênico. Como os en- saios clínicos demonstraram que 5 dias de trata- mento com heparina são suficientes para tratar a trombose venosa e a maioria dos pacientes inicia os anticoagulantes orais simultaneamente com a heparina, esta pode ser normalmente interrompida com segurança. Os ensaios laboratoriais não auxi- liam essas decisões clínicas.

TROMBOCITOPENIA NÃO IMUNOLÓGICA A trombocitopenia secundária ao seqüestro de plaquetas pode ocorrer em vários distúrbios que produzem esplenomegalia (por exemplo, hiperes- plenismo ? ver Cap. 141). É um achado esperado em pacientes com esplenomegalia congestiva devi- do à cirrose avançada. Ao contrário das trombocito- penias imunológicas, a contagem de plaquetas ge- ralmente não se reduz em torno de 30.000/µL, a não ser que o distúrbio, que produziu a esplenomegalia, também prejudique a produção medular de plaque- tas (como pode ocorrer na mielofibrose com meta- plasia mielóide). Portanto, a trombocitopenia cau- sada por seqüestro esplênico geralmente não tem im- portância clínica. Além disso, as plaquetas funcio-

nais são liberadas do baço com infusão de adrenali- na podendo, portanto, estar disponíveis em um mo- mento de estresse. A esplenectomia corrigirá a trom- bocitopenia, mas não é indicada a menos que sejam Os pacientes com sepse por Gram-negativos freqüentemente desenvolvem trombocitopenia. Sua intensidade geralmente acompanha a infecção. A trombocitopenia tem múltiplas causas: coagulação intravascular disseminada, formação de imunocom- plexos que podem se associar às plaquetas, ativa- ção do complemento e deposição de plaquetas nas Os pacientes com síndrome da angústia respira- tória do adulto (ver Cap. 67) também podem se tor- nar trombocitopênicos, possivelmente secundário à deposição de plaquetas no leito capilar pulmonar.

PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA TROMBÓTICA-SÍNDROME HEMOLITICOURÊMICA São distúrbios agudos e graves, nos quais faixas livres de fibrina são depositadas em múltiplos vasos pequenos, que lesam as plaquetas e he- mácias circulantes, resultando em anemia he- A destruição de plaquetas nos trombos pequenos Embora freqüentemente se suponha que a púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) e síndrome he- moliticourêmica (SHU) sejam distintas, a diferença é apenas no grau relativo de insuficiência renal. O diagnóstico e tratamento são os mesmos.

Sintomas, sinais e diagnóstico PTT-SHU é tipicamente um distúrbio agudo, potencialmente fatal, caracterizado por: 1. trombo- citopenia grave; 2. hemácias fragmentadas no es- fregaço sangüíneo (células em capacete, hemácias triangulares, hemácias com aparência distorcida), com evidência de hemólise (nível decrescente de Hb, policromasia, contagem elevada de reticulóci- tos, nível plasmático elevado de DHL); 3. insufi- ciência renal aguda; 4. febre; e 5. manifestações Essas manifestações incluem sinais no SNC, tais como confusão e coma; icterícia flutuante (bilirru- bina direta e indireta são elevadas devido à combi- nação de hemólise e lesão hepatocelular) e protei- núria, hematúria e insuficiência renal aguda. Os pa- cientes também podem apresentar episódios de dor abdominal e alteração do ritmo cardíaco devido à lesão miocárdica. Estes achados estão associados a lesões patológicas características envolvendo os

Merck_11b.p65 912 vasos de órgãos múltiplos ? trombos moles de plaqueta e fibrina (sem a infiltração de granulóci- tos dentro e ao redor das paredes vasculares, ca- racterística de vasculite) localizados nas junções arteriocapilares, descritos como microangiopatia As várias síndromes clínicas de PTT-SHU são indistinguíveis, a não ser pela doença epidêmica infantil (tipicamente referida como SHU) associa- da com Escherichia coli O157 êntero-hemorrágica e relacionada à bactéria produtora de toxina Shiga, que associa-se mais freqüentemente com remissões espontâneas e não necessita troca de plasma. Em- bora as causas (por exemplo, sensibilidade à quini- na) ou associações (por exemplo, gravidez) são cla- ras em alguns pacientes (ver TABELA 133.3), na maioria deles a PTT-SHU surge súbita e esponta- neamente sem causa aparente. A incapacidade de distinguir PTT-SHU das síndromes relacionadas (como a pré-eclâmpsia) é enfatizada pela microan- giopatia trombótica demonstrada nas biópsias re- nais nesses distúrbios e outros (por exemplo, es- clerodermia, hipertensão acelerada, rejeição agu- da ao aloenxerto).

Prognóstico e tratamento A PTT-SHU não tratada é quase sempre fatal, com exceção da doença epidêmica de crianças pe- quenas. A introdução do tratamento com troca de plasma, nos anos 70, mudou dramaticamente o prognóstico; atualmente cerca de 85% dos pacien- tes recuperam-se completamente. Continua-se a troca de plasma diariamente até que a evidência de atividade da doença tenha regredido, o que pode ocorrer em vários dias a muitas semanas. Os corti- costeróides também têm sido utilizados, adminis- trando-se agentes antiplaquetários (como a aspiri- Os pacientes devem ser observados cuidadosamente

TABELA 133.3 ? CAUSAS E ASSOCIAÇÕES DA PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA TROMBÓTICA- SÍNDROME HEMOLITICOURÊMICA Colite hemorrágica, associada com as toxinas da bacté- ria de Shiga, como Escherichia coli O157 e Shigella dysenteriae Gravidez, com freqüência indistinguível da pré-eclâmpsia ou eclâmpsia grave Drogas, como quinina, ciclosporina, mitomicina C Transplante alogênico de medula óssea Carcinoma metastático Idiopática

CAPÍTULO 133 ? DISTÚRBIOS PLAQUETÁRIOS / 913 por vários anos; a maioria sofre apenas um único episódio de PTT-SHU, mas podem ocorrer múlti- plas recidivas que requerem troca de plasma.

DISFUNÇÃO PLAQUETÁRIA Em alguns distúrbios, as plaquetas podem apre- sentar número normal, não obstante os tampões hemostáticos não se formem normalmente e o tem- po de sangramento seja longo. As disfunções pla- quetárias podem surgir de um defeito plaquetário intrínseco ou de um fator extrínseco que altera a função de outra forma normal das plaquetas. Os defeitos podem ser hereditários ou adquiridos. Os testes de fase de coagulação da hemostasia (por exemplo, tempo de protrombina e tempo de trom- boplastina parcial) não se encontram normais em muitos casos, mas não em todos (ver Doença de von Willebrand, adiante).

DISTÚRBIOS HEREDITÁRIOS DA FUNÇÃO PLAQUETÁRIA Quando a história da infância do paciente re- vela hematoma fácil e sangramento após extra- ções dentárias, tonsilectomia ou outros procedi- mentos cirúrgicos, o achado normal de uma con- tagem de plaquetas, com exceção de um tempo de sangramento prolongado, sugere um distúrbio hereditário que afeta a função plaquetária. A cau- sa pode ser a doença de von Willebrand, a doença hemorrágica hereditária mais comum, ou um dis- túrbio hereditário intrínseco das plaquetas, que é bem menos comum. Estudos especiais (por exem- plo, medida do antígeno de von Willebrand, estu- dos de agregação plaquetária) estabelecem o diag- nóstico, o qual é importante visto que o tratamen- to difere. Qualquer que seja a causa da disfunção plaquetária, as drogas que também podem preju- dicar a função plaquetária devem ser evitadas ? particularmente a aspirina e outras DAINE utili- zadas na artrite. O acetaminofeno pode ser utili- zado para a analgesia uma vez que não inibe a função plaquetária.

Doença de von Willebrand É um distúrbio de sangramento autossômico do- minante, que resulta de uma anormalidade quan- titativa (Tipos 1 e 3) ou qualitativa (Tipo 2) do Fator de von Willebrand (FvW), uma proteína plasmática secretada pelas células endoteliais, que circula no plasma em polímeros de até 20 milhões de dáltons.

Merck_11b.p65 913 O FvW tem duas funções hemostáticas conheci- das: 1. os polímeros maiores são necessários para a adesão normal das plaquetas ao subendotélio nos lo- cais de lesão de parede vascular (ver HEMOSTASIA no Cap. 131); 2. os polímeros de todos os tamanhos for- mam complexos no plasma com o Fator VIII; a for- mação de tais complexos é necessária para a manu- Portanto, dois distúrbios hereditários podem causar deficiência de Fator VIII: hemofilia A, na qual a mo- lécula de Fator VIII não é sintetizada normalmente e doença de von Willebrand (DvW), na qual a molé- cula do FvW não é sintetizada em quantidades nor- mais ou é sintetizada anormalmente.

Sintomas e sinais A doença de von Willebrand afeta ambos os se- xos; tipicamente os pacientes com uma história materna ou paterna positiva. As manifestações he- morrágicas serão leves a moderadas e incluem he- matomas, sangramento de pequenos cortes cutâ- neos que podem cessar e reiniciar-se durante ho- ras, sangramento menstrual aumentado (em algu- mas mulheres) e sangramento anormal após proce- dimentos cirúrgicos (por exemplo, extrações den- tárias e tonsilectomia). Os testes de triagem de coa- gulação revelam um tempo de sangramento aumen- tado e, geralmente, um TTP levemente prolonga- do, refletindo o nível plasmático moderadamente Os estímulos vasoativos induzidos por estresse ou exercícios podem elevar temporariamente o FvW plasmático através da liberação das reservas endote- liais. As alterações hormonais associadas com es- tresse ou gravidez e uma resposta de fase aguda à inflamação ou infecção aumentam a síntese de FvW, elevando, assim, o FvW plasmático. Em pessoas com DvW leve, a variação do nível plasmático pode pro- duzir testes de triagem normais em algumas ocasiões e anormais em outras, tornando o diagnóstico difícil.

Diagnóstico Um diagnóstico definitivo necessita das medi- das: 1. do antígeno FvW plasmático total; 2. da fun- ção do FvW através da capacidade de suportar a aglutinação de plaquetas normais pela ristocetina (atividade do co-fator ristocetina); e 3. do nível plas- mático de Fator VIII. Nos pacientes com forma de DvW Tipo 1 comum, os resultados serão concor- dantes; ou seja, o antígeno FvW, a função do FvW e nível plasmático do Fator VIII estão deprimidos igualmente. O grau de depressão varia nos diferen- tes pacientes em 15 a 60% do normal e determina a Pessoas saudáveis do grupo O também apresentam níveis reduzidos do antígeno FvW (entre 40 e 60%).

Os pacientes com a variante Tipo 2 de DvW sin- tetizam moléculas anormais de FvW, resultando em deficiência seletiva dos polímeros grandes de FvW (Tipos 2A e 2B), ou em moléculas que não se li- gam ao Fator VIII (Tipo 2N). Suspeita-se das va- riantes Tipos 2A e 2B, quando os resultados dos testes de antígeno FvW não correspondem àqueles do teste de triagem de aglutinação do plasma do paciente com concentrações diferentes de ristoce- tina. O diagnóstico pode ser confirmado pela de- monstração de uma concentração reduzida de um grande número de polímeros na eletroforese de gel agarose. A variante Tipo 2N é clinicamente seme- lhante à hemofilia A moderada, mas a herança é autossômica recessiva.

Tratamento A reposição do FvW pela infusão de umcrio- precipitado controla ou previne o sangramento das variantes Tipo 1 ou 2 da DvW. A dose é selecionada empiricamente (por exemplo, 1 bolsa/10kg cada 8 a 12h durante vários dias para prevenir sangramento excessivo após cirurgias de grande porte). Um con- centrado pasteurizado de Fator VIII com pureza intermediária contém os polímeros grandes de FvW e não se tem encontrado transmissão de infecção por HIV ou hepatite. Portanto, é uma alternativa segura ao crioprecipitado. Outros concentrados de Fator VIII com pureza intermediária são uma fonte menos con- fiável de FvW, quando Humate P, um produto pas- teurizado, não estiver disponível. (Os concentrados de Fator VIII com alta pureza preparados por cro- matografia de imunoafinidade não contêm nenhum FvW nem são utilizados em terapia de reposição.) A desmopressina é um análogo da vasopressi- na, que estimula a liberação, no plasma, de FvW armazenado dentro dos corpos de Weibel-Palade das células endoteliais. A desmopressina tem um papel importante no tratamento de DvW Tipo 1, mas não no tratamento da variante Tipo 2 (e pode apresentar efeitos deletérios no paciente com uma variante de Tipo 2B). A desmopressina na dose de 0,3µ/kg administrada em 50mL de solução de cloreto de sódio a 0,9% IV, durante 15 a 30min, pode fazer com que os níveis plasmáticos de FvW e de Fator VIII se elevem o suficiente para que o pa- ciente com DvW leve Tipo 1 seja submetido a extração dentária ou cirurgia de pequeno porte, sem a necessidade de tratamento de reposição. Os níveis de FvW e de Fator VIII retornarão ao basal de acordo com a meia-vida intravascular de 8 a 10h. O ácido «-aminocapróico na dose de 75mg/kg, VO, 4 vezes ao dia ou o ácido trane- xâmico na dose de 25mg/kg 3 vezes ao dia tam- bém devem ser administrados para suprimir a fibrinólise. Cerca de 48h podem ser necessárias

Merck_11b.p65 914 para que se acumulem novas reservas endoteliais de FvW, permitindo, portanto, que uma segunda injeção de desmopressina seja tão eficaz quanto a dose inicial. Em algumas ocasiões, o uso combi- nado de desmopressina e crioprecipitado pode reduzir substancialmente a quantidade necessária deste último para o controle ou a prevenção do sangramento. A -globulina IV é eficaz quando está presente um distúrbio linfoproliferativo ou uma gamopatia monoclonal.

Doença de von Willebrand autossômica recessiva É uma forma autossômica recessiva rara de DvW (variante Tipo 3), na qual o homozigoto (ou hete- rozigoto duplo) apresenta uma diátese sangrante grave e níveis plasmáticos pouco mensuráveis (< A genética desse distúrbio é complexa; quase sempre não há uma história familiar de sangramento excessivo e pode não existir uma anormalidade do FvW nos testes dos genitores. Os pacientes com a variante Tipo 3 de DvW podem desenvolver anti- corpos contra o FvW após terapia de reposição, o que complica o tratamento.

Distúrbios plaquetários hereditários intrínsecos Os distúrbios plaquetários hereditários mais co- muns incluem um grupo de distúrbios de sangramen- to leves que podem ser considerados distúrbios de amplifica?ão da ativa?ão plaquetária. Eles podem resultar da diminuição do conteúdo de difosfato de adenosina (ADP) nos grânulos densos das plaquetas (deficiência do ?pool? de armazenamento), devido à incapacidade de geração de tromboxano A pelo áci- 2 do araquidônico liberado pelos fosfolipídeos da mem- brana das plaquetas estimuladas, ou incapacidade das plaquetas responderem normalmente ao tromboxano A . Eles apresentam um padrão comum de resultados 2 dos testes de agregação plaquetária: 1. agregação pre- judicada ou ausente após exposição ao colágeno, à agregação normal após exposição a concentrações al- tas de ADP. A aspirina e outras DAINE podem pro- duzir o mesmo padrão de resultados dos testes de agre- gação plaquetária em indivíduos normais. Visto que o efeito da aspirina pode persistir por vários dias, deve ser confirmado que o paciente não ingeriu aspirina durante vários dias antes do teste, para evitar confu- A trombastenia é um raro defeito plaquetário, hereditário, que afeta as glicoproteínas da membra- na de superfície das plaquetas. É um distúrbio au-

CAPÍTULO 133 ? DISTÚRBIOS PLAQUETÁRIOS / 915 tossômico recessivo. A consangüinidade é comum nas famílias afetadas. Os pacientes com trombastenia podem apresentar sangramento intenso de mucosas (por exemplo, epistaxe que só cessa após tampona- mento nasal e transfusão de concentrados de pla- quetas). Suas plaquetas, que não apresentam duas glicoproteínas de superfície (GP IIb e IIIa) não con- seguem ligar o fibrinogênio durante a ativação e, portanto, não conseguem se agregar. Os achados la- boratoriais típicos são a incapacidade das plaquetas agregarem-se a um agente agregante fisiológico, in- cluindo uma alta concentração de ADP exógeno, ausência de retração do coágulo e plaquetas simples sem agregados no esfregaço de sangue periférico AsíndromedeBernard-Soulieréumoutrodis- túrbio autossômico recessivo raro que afeta as gli- coproteínas de membrana de superfície. É incomum a presença de plaquetas grandes, que não se agluti- nam com a ristocetina, mas se agregam normal- mente com os agentes agregantes fisiológicos ADP, colágeno e adrenalina. Uma glicoproteína da mem- brana de superfície (GP Ib-IX), que contém um re- ceptor do FvW, está ausente na membrana de su- perfície das plaquetas. Portanto, as plaquetas não se aderem normalmente ao subendotélio, apesar dos Plaquetas grandes, associadas a anormalidades funcionais, também podem ser encontradas naano- malia de May-Hegglin, um distúrbio trombocito- pênico com leucócitos anormais, e na síndrome O sangramento grave em um paciente com um distúrbio plaquetário intrínseco pode requerer a transfusão de plaquetas.

DISFUNÇÃO PLAQUETÁRIA ADQUIRIDA As anormalidades adquiridas da função plaquetá- ria, são muito comuns devido à utilização de aspiri- na, que presumivelmente afeta a função plaquetária, são ubíquas. Muitas outras drogas também podem induzir disfunção plaquetária. Muitos distúrbios clí- nicos (por exemplo, distúrbios mieloproliferativos e mielodisplásicos, uremia, macroglobulinemia e mie- loma múltiplo, cirrose, LES) também podem afetar a A aspirina, que prolonga modestamente o tem- po de sangramento em muitas pessoas saudáveis, pode aumentar acentuadamente o tempo de san- gramento em pacientes com disfunção plaquetá- ria de base ou com distúrbio grave de coagula- ção (por exemplo, pacientes que receberam tra- tamento com heparina ou apresentam hemofilia grave). As plaquetas podem tornar-se disfuncio- nais, prolongando o tempo de sangramento, con- forme o sangue circula em um oxigenador du- rante cirurgias de desvio cardiopulmonar. Assim, independentemente do número de plaquetas, os pacientes que sangram excessivamente após ci- rurgias cardíacas e apresentam tempo de sangra- mento prolongado devem receber concentrados de plaquetas. A disfunção plaquetária parece ori- ginar-se primariamente da ativação da fibrinólise na superfície plaquetária com resultante perda de membrana plaquetária do sítio de ligação GP Ib para o FvW. Há relatos de que durante a cirurgia de ?bypass?, a administração de aprotinina (um inibidor da protease que neutraliza a atividade da plasmina) previne o prolongamento do tempo de sangramento e reduz a necessidade de reposi- Os pacientes com uremia devido à insuficiên- cia renal crônica podem apresentar um prolonga- mento do tempo de sangramento por razões des- conhecidas. O tempo de sangramento pode se re- duzir temporariamente após diálise vigorosa, ad- ministração de crioprecipitado ou infusão de desmopressina. A elevação da contagem eritroci- tária, tanto por transfusão como pela administra- ção de eritropoietina, também causa o encurtamen- to do tempo de sangramento.

134 / DISTÚRBIOS VASCULARES HEMORRÁGICOS Os distúrbios vasculares podem causar peté- quias, púrpura e contusões, mas raramente levam a sangramento grave. Entretanto, o sangramento pode resultar de deficiências do colágeno vascu- lar e perivascular na síndrome de Ehlers-Danlos e outros distúrbios raros do tecido conjuntivo, por exemplo, pseudoxantoma elástico, osteogê- nese imperfeita e síndrome de Marfan (ver em DISTÚRBIOS HEREDITÁRIOS DO TECIDO CONJUN- TIVO no Cap. 270). A hemorragia pode ser uma característica importante de escorbuto (ver DEFI- CIÊNCIA DE VITAMINA C no Cap. 3). Em distúr- bios vasculares hemorrágicos, os testes de he- mostasia são geralmente normais. O diagnóstico é feito a partir de outros achados clínicos.

PÚRPURA SIMPLES (Equimose Fácil) É o distúrbio vascular hemorrágico mais comum, manifestado por facilidade de ter equimoses, que A púrpura geralmente afeta a mulher. Desenvol- vem-se equimoses sem trauma conhecido nas co- xas, nádegas e braços. A história geralmente não revela outros sangramentos anormais, mas as equi- moses ocorrem em outros membros da família. A contagem de plaquetas e os testes de função pla- quetária, coagulação sangüínea e fibrinólise são normais. Nenhuma droga previne as equimoses; o paciente geralmente é aconselhado a evitar a aspi- rina e medicamentos que a contenham, mas não existem evidências de que as equimoses estejam relacionadas ao seu uso. O paciente deve ser alertado que a condição não é séria.

PÚRPURA SENIL É um distúrbio que afeta pacientes idosos, parti- cularmente aqueles que foram expostos exces- sivamente ao sol, nos quais persistem por muito tempo equimoses de coloração roxo-escura, ca- racteristicamente confinadas às superfícies extensoras das mãos e antebraços, persistindo Surgem novas lesões sem trauma conhecido. As lesões resolvem lentamente deixando uma desco- loração amarronzada causada por depósitos de he-

Merck_11b.p65 916 mossiderina; esta descoloração pode clarear em algumas semanas a meses. A pele e o tecido subcu- tâneo da área envolvida geralmente parecem afilados e atróficos. Nenhum tratamento inicia a resolução. Embora desagradável em termos cosmé- ticos, o distúrbio não tem conseqüências sérias.

TELANGIECTASIA HEMORRÁGICA HEREDITÁRIA (Doença de Rendu-Osler-Weber) É uma doença hereditária com malformação vas- cular transmitida como um traço autossômi- co dominante, que afeta tanto homens quanto mulheres.

Sintomas, sinais e diagnóstico O diagnóstico é feito ao exame físico ao serem des- cobertas lesões caracteristicamente pequenas, lesões telangiectásica de cor vermelho-violeta na face, lábi- os, mucosas oral e nasal e pontas dos dedos das mãos e pés. Podem-se encontrar lesões semelhantes ao longo da mucosa do trato GI, resultando em sangramentos crônicos e recorrentes do trato GI. Os pacientes tam- bém podem apresentar epistaxes repetidas e profu- sas. Alguns pacientes podem apresentar fístulas arte- riovenosas pulmonares (ver FÍSTULAARTERIOVENO- SA no Cap. 212). Essas fístulas podem produzir des- vios da direita para a esquerda significantes, que po- dem resultar em dispnéia, fadiga, cianose ou policite- mia. Entretanto, o primeiro sinal de sua presença pode ser um abscesso cerebral, ataque isquêmico transitó- rio ou acidente vascular cerebral, como resultado de êmbolos infectados ou não. Em algumas famílias ocor- rem malformações arteriovenosas cerebrais ou espi- nhais, podendo causar hemorragia subaracnóide, con- vulsões ou paraplegia. Quando está presente uma his- tória familiar de malformações arteriovenosas pulmo- nares ou cerebrais, pode ser benéfica uma avaliação com TC pulmonar ou IRM cerebral na puberdade e final da adolescência. Os estudos laboratoriais geral- mente são normais, a não ser evidência de anemia ferropriva na maioria dos pacientes.

Tratamento O tratamento é inespecífico na maioria dos pa- cientes, mas as telangiectasias acessíveis (por

CAPÍTULO 134 ? DISTÚRBIOS VASCULARES HEMORRÁGICOS / 917 exemplo, no nariz ou trato GI através de endosco- pia) podem ser tratadas com ablação a laser. As fístulas arteriovenosas podem ser tratadas através de ressecção cirúrgica ou emboloterapia. Podem entretanto, é importante a imunização com vaci- na contra a hepatite B. A maioria dos pacientes necessita de tratamento contínuo à base de ferro, para reposição do ferro perdido no sangramento repetido de mucosas, alguns podem necessitar fer- ro parenteral (ver Tratamento em Anemia por De- ficiência de Ferro no Cap. 127).

PÚRPURA DE HENOCH-SCHÖNLEIN (Púrpura Anafilactóide ou Alérgica) É uma vasculite aguda ou crônica que afeta pri- mariamente os pequenos vasos cutâneos, arti- A doença afeta primariamente crianças peque- Uma infecção respiratória aguda precede a púrpu- Menos comumente, uma droga pode ser o agente incitador, devendo-se obter uma história medica- mentosa.

Patologia e patogênese O soro quase sempre contém complexos imunes com um componente IgA. A biópsia de uma lesão cutânea aguda revela uma vasculite asséptica com necrose fibrinóide das paredes vasculares e embai- nhamento perivascular dos vasos com leucócitos po- limorfonucleares. Os depósitos granulares de imuno- globulinareativaparaIgAedecomponentesdecom- plementos podem ser observados em estudo de imu- nofluorescência. Portanto, supõe-se que a deposição de complexos imunes contendo IgA, com conseqüente ativação de complemento represente o mecanismo patogenético da vasculite. A lesão típica é uma glo- merulonefrite focal, proliferativa segmentar.

Sintomas, sinais e evolução A doença começa com o aparecimento repen- tino de uma erupção cutânea purpúrica, que en- volve tipicamente as superfícies extensoras dos pés, pernas e braços e uma faixa através das náde- gas. As lesões purpúricas podem iniciar como pe- quenas áreas de urticária que se tornam endureci- das e palpáveis. O aparecimento de novas lesões pode ocorrer durante dias ou várias semanas. A maioria dos pacientes também tem febre e poliartralgia, com sensibilidade periarticular as- sociada e edema dos tornozelos, joelhos, quadril,

Merck_11b.p65 917 punhos e cotovelos. Muitos pacientes desenvol- vem edema das mãos e pés. Os achados GI são comuns e incluem dor abdominal em cólica. O exame de fezes pode ser positivo para sangue oculto. De 25 a 50% dos pacientes desenvolvem hematúria e proteinúria. A doença, em geral, en- tra em remissão após cerca de 4 semanas, mas quase sempre recorre, pelo menos uma vez após Na maioria dos pacientes, o distúrbio cede sem seqüelas sérias; entretanto, alguns pacientes de- senvolvem insuficiência renal crônica.

Diagnóstico, prognóstico e tratamento O diagnóstico baseia-se principalmente no re- conhecimento de achados clínicos. A biópsia renal pode ajudar a definir a lesão renal. A presença de envolvimento glomerular difuso ou de alterações em forma de crescente na maioria dos glomérulos O tratamento, com exceção da eliminação de uma possível droga ofensora, é primariamente sin- tomático. Os corticosteróides (por exemplo, predni- sona 2mg/kg até um total de 50mg ao dia) pode ajudar a controlar edema, dores articulares e abdo- minais, mas não tem nenhum efeito no curso do envolvimento renal agudo. A terapia imunossu- pressiva (pulso intravenoso de metilprednisona se- guido de prednisona e ciclofosfamida por via oral) tem sido utilizada para controlar o processo infla- matório, em pacientes que desenvolvem insuficiên- cia renal grave e aguda. A plasmaferese tem sido bem-sucedida; deve ser tentada precocemente no curso da insuficiência renal por 3 a 10 dias, trans- ferindo-se 1,5 de volume sangüíneo em troca.

PÚRPURA VASCULAR CAUSADA POR DISPROTEINEMIAS A púrpura hipergamaglobulinêmicaé uma sín- drome que afeta primariamente a mulheres. Caracte- riza-se por aumento policlonal na IgG (hiperga- maglobulinemia de base ampla ou difusa à eletrofo- rese de proteína sérica) e aparecimento recorrente de pequenas lesões purpúricas palpáveis na extre- midade inferior das pernas. Essas lesões deixam pe- quenas manchas residuais amarronzadas. A vasculi- te é observada à biópsia. Muitos pacientes apresen- tam manifestações de uma doença imunológica de A crioglobulinemia caracteriza-se pela presen- ça de imunoglobulinas, que se precipitam quando o plasma é congelado (por exemplo, crioglobulinas)

enquanto flui através da pele e tecidos subcutâne- os das extremidades. As imunoglobulinas mono- 140) ocasionalmente comportam-se como crioglo- bulinas, à medida que se misturam com imunocom- plexos IgM-IgG formados em algumas doenças in- A crioglobulinemia pode produzir lesão em peque- nos vasos e resultante púrpura. A crioglobulinemia pode ser reconhecida após coagulação sangüínea a 37°C (98,6°F) incubando-se o soro separado a 4°C (39,2°F) por 24h e examinando o soro por meio de A hiperviscosidade do sangue resultante de concentração acentuadamente elevada de IgM plas- mática pode também resultar em púrpura e outras formas de sangramento anormal (por exemplo, epis- taxe profusa) em pacientes com macroglobuline- Na amiloidose (ver Cap. 18), os depósitos de amilóides dentro dos vasos cutâneos e tecidos sub- cutâneos produzem aumento de fragilidade vascu- lar e púrpura. A púrpura periorbitária, ou uma erup- ção cutânea que se desenvolve em um paciente não trombocitopênico, após um golpe leve na pele deve despertar suspeita de amiloidose. Em alguns pa- cientes, desenvolve-se um distúrbio de coagulação, aparentemente o resultado da adsorção do Fator X pelo amilóide.

VASCULITE LEUCOCITOCLÁSTICA É uma vasculite necrosante acompanhada pelo ex- As causas incluem hipersensibilidade a drogas, infecções virais (por exemplo, hepatite) e distúrbios vasculares do colágeno. A manifestação clínica mais comum é a púrpura palpável, quase sempre associada a sintomas sistêmicos, como poliartralgia e febre. O diagnóstico é estabelecido por biópsia cutânea. A te- rapia é determinada pela causa de base da vasculite.

SENSIBILIZAÇÃO AUTO-ERITROCITÁRIA (Síndrome de Gardner-Diamond) Éumdistúrbioincomumdasmulheres,caracterizadopor dorlocalequeimação,precedendoequimosesdoloro- A injeção intradérmica de 0,1mL de hemácias autólogas ou estroma de hemácias pode resultar em dor, edema e endurecimento no sítio da injeção. Isto sugere que o escape de hemácias nos tecidos está en- volvido na patogênese da lesão. Entretanto, a maioria dos pacientes também tem sintomas psiconeuróticos graves associados e fatores psicogênicos, como a púr- pura auto-induzida, parecem relacionar-se à patogê- nese da síndrome em alguns pacientes.

135 / LEUCOPENIA E LINFOCITOPENIA LEUCOPENIA A leucopenia caracteriza-se geralmente por um número reduzido de neutrófilos, embora um número reduzido de linfócitos, monócitos, eosinófilos, ou ba- sófilos possa também contribuir para diminuir a con- tagem celular total. A neutropenia acompanhada por monocitopenia e linfocitopenia é quase sempre um distúrbio mais sério que a neutropenia isoladamente.

NEUTROPENIA (Granulocitopenia; Agranulocitose) É uma redução na contagem de neutrófilos san- güíneos (granulócitos), freqüentemente levando ao aumento de suscetibilidade a infecções bac- terianas e fúngicas.

Os negros têm uma contagem um pouco menor de neutrófilos (limite inferior ao normal de cerca de A neutropenia pode ser classificada pela contagem de neutrófilos (total de leucócitos · % de neutrófi- los e neutrófilos em faixa) e o risco relativo de in- fecção: leve (1.000 a 1.500/µL), moderado (500 a 1.000/µL) ou grave (< 500/µL). A neutropenia gra- ve, aguda, causada por produção prejudicada de neu- trófilos quase sempre apresenta risco de vida em pa- Etiologia A neutropenia aguda (que ocorre durante alguns dias) com freqüência se desenvolve quando o uso de neutrófilos é rápido e a produção deficiente. A neutropenia crônica (últimos meses ou anos) ge- ralmente surge da produção reduzida ou seqüestro

CAPÍTULO 135 ? LEUCOPENIA E LINFOCITOPENIA / 919 esplênico excessivo de neutrófilos. A neutropenia pode ser classificada conforme surja, secundária aos fatores extrínsecos às células mielóides medulares, ou de um defeito intrínseco aparentemente presen- Neutropenia secundária ? As drogas são uma das causas mais comuns de neutropenia. A inci- dência de neutropenia induzida por drogas aumen- ta rapidamente com a idade; apenas 10% dos casos ocorre em crianças e adultos jovens e > 50% ocor- A neutropenia induzida por drogas tem vários me- canismos de base (reações imunes, tóxicas, idiossin- crásicas ou de hipersensibilidade) e deve ser diferen- ciada da neutropenia grave que ocorre previsivelmente após grandes doses de drogas citorredutoras de cân- cer ou radioterapia (ver adiante) e daquela causada por infecções virais (ver adiante). A quimioterapia citotóxica induz neutropenia devido à alta taxa de pro- liferação de precursores neutrofílicos e a rápida rota- A neutropenia imunomediada, que se supõe sur- gir em decorrência de drogas que agem, como os haptenos, para estimular a formação de anticorpos, geralmente dura 1 semana. Pode ocorrer quando aminopirina, propiltiouracil ou penicilina são usa- dos. Outras drogas (por exemplo, fenotiazinas) podem causar neutropenia, quando administradas em quantidades tóxicas. Em contraste, as reações idiossincrásicas são imprevisíveis com relação à dose ou duração do uso e ocorre com drogas tais como o cloranfenicol. As reações de hipersensibi- lidade aguda (por exemplo, aquelas causadas por fenitoína ou fenobarbital) podem durar por apenas alguns dias, mas a hipersensibilidade crônica com As reações de hipersensibilidade são raras e ocasio- nalmente podem envolver os metabólitos do óxido areno (gerados no fígado) de anticonvulsivantes aro- máticos, ou seja, fenitoína, fenobarbital. Com fre- qüência, febre, erupção cutânea, linfadenopatia, he- patite, nefrite, pneumonite ou anemia aplástica po- dem se associar à neutropenia induzida por hiper- sensibilidade. Ocasionalmente, a neutropenia indu- zida por drogas pode ser assintomática principalmen- te em pacientes com contagens sangüíneas regular- A produção diminuída de neutrófilos é uma ca- racterística freqüente e quase sempre precoce de anemias megaloblásticas causadas por deficiência de vitamina B ou folato, embora seja geralmente 12 acompanhada de anemia macrocítica e algumas vezes por trombocitopenia leve. O álcool pode ini- bir a resposta da medula à infecção, quando os pa- cientes desenvolvem doenças como a pneumonia pneumocócica.

A produção deficiente de neutrófilos pode ocor- rer quando leucemia, mieloma, linfoma ou tumores sólidos metastáticos (por exemplo, mama, próstata) infiltram-se e substituem a medula óssea. A mielofi- brose induzida por tumor pode, posteriormente, ate- nuar a neutropenia. A mielofibrose pode também ocorrer em decorrência de infecções granulomato- sas, doença de Gaucher e radioterapia. A neutropenia também pode resultar de insuficiência da medula óssea, como se observa em condições raras (por exemplo, síndrome de Schwachman-Diamond, hi- poplasia do cabelo e da cartilagem, disceratose congênita, doença do armazenamento do glicogênio Tipo IB). A neutropenia é também uma característica importante de mielodisplasia sendo acompanhada de características megaloblastóides na medula óssea (ver Cap. 130). A esplenomegalia de qualquer causa (ver Cap. 141) pode levar à neutropenia modera- A neutropenia temporária quase sempre acom- panha as infecções (por exemplo, mononucleose em estágio inicial), e a sepse é uma causa particular- mente grave de neutropenia. A neutropenia associa- da com as doenças virais infantis comuns ocorre durante o primeiro a segundo dias da doença poden- do persistir por 3 a 8 dias. Geralmente corresponde a um período de viremia aguda sendo relacionada a uma redistribuição de neutrófilos induzida por vírus O seqüestro neutrofílico pode ocorrer após dano te- cidual viral. A neutropenia moderada a grave tam- bém pode se associar com uma ampla variedade de A neutropenia crônica quase sempre acompanha a infecção por HIV, o resultado de produção deficiente de neutrófilos e destruição acelerada de neutrófilos pelosanticorpos(verCap.145).Asneutropeniasauto- imunes podem se associar à presença de anticorpos antineutrófilos circulantes podendo ocorrer isolada- Neutropenia causada por defeitos intrínsecos nas células mielóides ou suas precursoras ? Este tipo de neutropenia é incomum. A neutropenia cíclica Pode ser herdado de forma autossômica dominante, sendo caracterizado por oscilações periódicas, irre- gulares, no número de neutrófilos periféricos. O pe- A neutropenia congênita grave (síndrome de Kostmann) é um distúrbio raro, que ocorre espora- dicamente nos EUA, sendo caracterizado por uma parada na maturação do estágio promielocítico da medula óssea, resultando em contagem de neutró- A neutropenia idiopática crônica representa um grupo de distúrbios incomuns, pouco conhecidos,

TABELA 135.1 ? CLASSIFICAÇÃO DE NEUTROPENIAS Classifica??o Etiologia Neutropenias secundárias1

Neutropenia devido a defei- tos intrínsecos em células mielóides ou suas precur- soras2 Substituição da medula óssea por câncer, mielofibrose, granuloma, células de Gaucher Neutropenia após radiação, quimioterapia citotóxica, imunossupressão Neutropenia associada com deficiência de folato ou vitamina B 12 Alcoolismo Infecção Neutropenia auto-imune Doença -linfoproliferativa T Neutropenia induzida por drogas Hiperesplenismo Neutropenia cíclica Neutropenia congênita grave (síndrome de Kostmann) Neutropenia idiopática, incluindo neutropenia benigna Neutropenia associada com disgamaglobulinemia Neutropenias associadas a síndromes (por exemplo, síndrome de Schwachman- Diamond, hipoplasia do cabelo e da cartilagem, disceratose congênita, doença do armazenamento do glicogênio Tipo IB) Mielodisplasia Adaptado a partir de Boxer LA: ?Approach to the patient with leukopenia,? in Textbook of Internal Medicine, 3» ed., editado por WN Kelley. Philadelphia, Lippincott-Raven Publishers, 1997, pp. 1299-1305.

que envolvem células-tronco comprometidas da sé- rie mielóide; estão presentes números normais de hemácias e precursores plaquetários. O grau de sus- cetibilidade à infecção é quase proporcional à con- tagem de neutrófilos sangüíneos nos pacientes com as contagens absolutas de neutrófilos < 500/µL.

Sintomas e sinais Alguns pacientes com neutropenia crônica com contagens de neutrófilos < 200/µL não apresentam muitas infecções graves, provavelmente porque o resto do sistema imune permanece intacto. Comu- mente, entretanto, os pacientes com neutropenia cíclica ou neutropenia congênita grave têm úlceras orais, estomatites, ou faringite associada com au- mento de linfonodos durante os estados neutropê- nicos crônicos. Freqüentemente, ocorrem pneumo- Os pacientes cuja neutropenia é secundária a dis- túrbios adquiridos de produção, que surgem de cân- cer ou quimioterapia são mais prováveis de desen- volver infecções bacterianas graves, visto que todo seu sistema imunológico está comprometido. A in- tegridade da pele e membranas mucosas, o supri- mento vascular para o tecido e o estado nutricional do paciente também influenciam o risco de infec- ções na neutropenia aguda. Os pacientes com infec- As infecções piogênicas que ocorrem com mais fre- qüência em pacientes com neutropenia profunda são a celulite cutânea, abscessos hepáticos, furunculo- se, pneumonia e sepse. Quase sempre ocorrem estomatite, gengivite, inflamação perirretal, colite, sinusite e otite média.

Diagnóstico O diagnóstico de neutropenia é geralmente sus- peito em um paciente com infecções freqüentes, graves ou usuais e confirmadas com baixas conta- gens sangüíneas. Deve-se então pesquisar a causa e avaliar o risco de infecções. A neutropenia abso- Durante o exame físico, deve ser dada atenção especial aos sítios primários mais comuns de infec- ção: quase sempre as superfícies das mucosas, como o trato alimentar (gengivas, faringe), onde a lesão induzida por quimioterapia pode permitir a invasão de microrganismos colonizantes, ou a pele, onde os cateteres vasculares podem servir como uma fonte de infecção. Outros sítios comuns de infecção in- cluem os pulmões, peritônio, aspiração da medula A duração e gravidade da neutropenia influen- Neutropenia aguda ? A avaliação de suspeita de infecção na neutropenia aguda é especialmente difícil, uma vez que os sinais típicos de inflamação podem estar acentuadamente diminuídos ou ausen-

CAPÍTULO 135 ? LEUCOPENIA E LINFOCITOPENIA / 921 TABELA 135.2 ? INFECÇÕES ASSOCIADAS À NEUTROPENIA Bacteriana Febre tifóide Febre paratifóide Tuberculose (disseminada) Brucelose Tularemia Sepse Gram-negativa Psitacose Viral Hepatite infecciosa Mononucleose infecciosa Influenza Sarampo Rubéola Roséola Varicela Vírus sincicial respiratório Dengue Febre do carrapato do Colorado Viral (continuação) Febre amarela Febre do mosquito-palha Caxumba Citomegalovírus Vírus da coriomeningi- te linfocítica Vírus da imunodeficiên- cia humana Tipo I Ricketsiose Febre maculosa das Montanhas Rochosas Tifo Ricketsiose varicelosa Fúngica Histoplasmose (dissemi- nada) Por protozoários Malária Leishmaniose (calazar) Adaptado a partir de Boxer LA, Blackwood RA: ?Leukocyte disorders quantitative and qualitative disorders of the neutrophil, part I?. Pediatrics in Review 17:19-28, 1997.

tes. Pelo menos, duas séries de culturas bacteria- nas e fúngicas devem ser obtidas de pacientes fe- bris. Se estiver presente um cateter IV de demora, as culturas deverão ser obtidas do lúmen deste e de uma veia periférica. A drenagem persistente ou crô- nica deve ser avaliada para micobactérias atípicas, e as lesões cutâneas suspeitas devem ser aspiradas ou feitas biópsias para citologia ou cultura. As cul- turas de urina são indicadas, caso os sintomas ou sinais da ITU estejam presentes. Se a diarréia esti- ver presente, as fezes devem ser avaliadas para pa- tógenos bacterianos entéricos e toxinas deClostri- Pode ser útil a radiografia dos seios faciais, caso os sintomas ou sinais de sinusite (por exem- plo, cefaléia, edema facial, secreção nasal este- Neutropenia crônica ? Devem ser obtidas dos pacientes com neutropenia crônica desde a infân- cia e uma história de febres recorrentes e gengivite crônica, contagens de leucócitos e contagens dife- renciais 3 vezes por semana, durante 6 semanas, para avaliar a periodicidade sugestiva de neutro- penia cíclica. O aspirado e a biópsia de medula ós- sea podem ser úteis no diagnóstico e avaliação da celularidade. Os estudos medulares adicionais (por exemplo, análise citogenética, colorações especiais para detecção de leucemia e outros distúrbios ma-

Merck_11b.p65 921 lignos) devem ser obtidos para pacientes com sus- peita de defeitos intrínsecos nas células mielóides ou seus precursores e pacientes com suspeita de malignidades. A seleção de outros testes laborato- riais é determinada pela duração e gravidade da neu- Os anticorpos antineutrófilos associam-se à neu- tropenia imune. Vários ensaios de anticorpos antineutrófilos têm sido utilizados para estudar pa- todos os ensaios medem diretamente os anticorpos nos neutrófilos ou indiretamente os anticorpos no soro do paciente.

Tratamento Neutropenia aguda ? O tratamento de neutropenia adquirida temporária, caracteristicamente associada com malignidades, quimioterapia mielossupressiva (ver Cap. 144), ou terapia imunossupressiva, difere do tra- tamento das formas congênitas ou crônicas da neutro- penia. Os pacientes com infecções geralmente só apre- sentam febre. As infecções são a principal causa de óbito nesses pacientes que devem, portanto, ser avalia- dos com alto índice de suspeita. O reconhecimento precoce e o tratamento das infecções pode ser salva- vidas. Em caso de suspeita de neutropenia aguda, in- duzida por drogas, todas as drogas potencialmente ofen- Antibióticos empíricos de amplo espectro con- tinuam sendo a base do tratamento inicial no pa- ciente neutropênico com febre aguda. Deve-se su- por, nesses pacientes, a presença de infecção bac- teriana grave e administrar-lhes imediatamente an- tibióticos de amplo espectro, usualmente por via IV, em doses máximas, enquanto se encontram em andamento estudos diagnósticos. Na maioria das situações, cateteres vasculares de demora podem permanecer em posição, mesmo em caso de bacte- remia suspeita ou documentada, mas devem ser removidos logo que possível. Staphylococcus aureus e estafilococos coagulase-negativos são as espécies bacterianas mais comuns causadoras de infecções associadas a cateteres. Enquanto as in- fecções causadas por estafilococos coagulase-ne- gativos geralmente respondem bem ao tratamento antimicrobiano, as infecções associadas aS. aureus, geralmente requerem a remoção do cateter e trata- A seleção de um esquema para um paciente deve- se basear no conhecimento da suscetibilidade anti- microbiana do patógeno predominante encontrado naquela instituição em particular. A toxicidade po- tencial de um esquema também deve ser conside- rada ao se iniciar um tratamento. A TABELA 135.3 relaciona três esquemas disponíveis.

Devido ao risco de colonização e possíveis infec- ções subseqüentes com microrganismos resistentes, a inclusão rotineira indiscriminada de vancomicina, como uma terapia empírica inicial para a febre em Caso as culturas sejam positivas, ajusta-se a antibio- ticoterapia de acordo com a sensibilidade dos mi- crorganismos, sendo geralmente continuada por, pelo menos, 7 a 10 dias. Se a febre do paciente ceder ra- pidamente em 72h, os antibióticos deverão ser con- tinuados por, pelo menos, 7 dias e até que o paciente esteja livre de sintomas e sinais significantes de in- fecção. Embora geralmente se continue a antibio- ticoterapia até a contagem de neutrófilos ser > 500/µL, a descontinuação da cobertura pode ser considerada em pacientes selecionados, especial- mente aqueles cuja neutropenia é prolongada e os A febre que não se resolve em 72h, apesar da an- tibioticoterapia empírica de amplo espectro, sugere uma causa não bacteriana ou infecção por espécies resistentes ao esquema empírico escolhido, uma superinfecção por uma espécie bacteriana secundá- ria, níveis teciduais ou séricos inadequdos de anti- bióticos, ou infecção localizada em um sítio vascu- lar (por exemplo, um abscesso). Os pacientes neu- tropênicos com febre devem ser reavaliados rigoro- samente no quarto ou quinto dia. Se um paciente está reagindo bem, do ponto de vista clínico, o es- quema antibiótico inicial pode ser continuado. Se a situaçãoclínica estier deteriorando, deve-s alterar o esquema antibiótico. Em muitas situações, justifi- ca-se a adição empírica de vancomicina ao esque- ma. Visto que a infecção fúngica é uma causa signi- ficante de febre persistente nos pacientes, a terapia empírica com anfotericina B deve ser acrescentada ao esquema em pacientes neutropênicos, cuja febre não responde em 7 dias na antibioticoterapia de amplo espectro. Se a febre de um paciente não cede após 3 semanas de antibioticoterapia, incluindo 2 semanas de anfotericina B, então deve ser conside- O papel da profilaxia antibiótica nos pacien- tes neutropênicos não febris permanece contro- versa. Trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) é eficaz na prevenção da pneumonia porPneumocystis carinii em pacientes neutropênicos e não neutro- pênicos, com imunidade mediada por células de-

TABELA 135.3 ? ESQUEMAS ANTIMICROBIANOS DISPONÍVEIS COMO TRATAMENTO INICIAL E EMPÍRICO NA NEUTROPENIA AGUDA Esquema Indica??es Vantagens Desvantagens Usado amplamente Proporciona atividade con- tra anaeróbios Possui atividade sinérgica potencial contra alguns bacilos Gram-negativos Aminoglicosídeo e um anti-Pseudomonas -lactâmico*

Duas drogas -lactâmicas e uma ureidopenicilina Pacientes em risco de Pseu- domonas aeruginosa, incluindo aqueles colo- nizados por este mi- crorganismo e pacientes com mucosite grave as- sociada à quimioterapia

Pacientes em risco de Sta- aeruginosa Baixa toxicidade Vancomicina ou nafcilina Pacientes com estafiloco- Útil em pacientes com um e um aminoglicosídeo e cos coagulase-negativos, cateter de Hickman in- uma penicilina anti- S. aureus meticilina-re- fectado e S. aureus metici- Pseudomonas (ou uma sistentes e estreptococos lina-resistente (vancomi- cefalosporina de tercei- -hemolíticos cina) ra geração) Pacientes neutropênicos com infecções por cateter en- volvendo dispositivos de acesso venoso externo Falta de atividade contra algumas bactérias Gram- positivas Toxicidade relacionada a aminoglicosídeo poten- cial, incluindo nefro e ototoxicidade

Seleção potencial de mi- crorganismos resistentes Alto custo relativo Antagonismo antimicrobia- no possível com infecções bacterianas séricas Seleção potencial de ente- rococos vancomicina-re- sistentes; se ocorrer re- sistência, está disponí- vel quinupristina/dalfo- pristina

CAPÍTULO 135 ? LEUCOPENIA E LINFOCITOPENIA / 923 ficientes. Também, TMP-SMX pode reduzir a fre- qüência de infecções bacterianas em pacientes com expectativa de serem profundamente neutro- pênicos por > 1 semana. As desvantagens da pro- filaxia com TMP-SMX incluem os efeitos colate- rais adversos, mielossupressão potencial e desen- volvimento de bactérias resistentes e candidíase oral. A profilaxia antifúngica com anfotericina B ou fluconazol também tem sido avaliada em pa- cientes neutropênicos com alto risco de desenvol- ver infecções fúngicas (por exemplo, transplante de medula óssea). Entretanto, a profilaxia antifúngica não é recomendada como um componente de ro- A utilização de glicocorticóides, esteróides an- drogênicos e vitaminas para estimular a medula óssea para produzir mais neutrófilos não tem se comprovado bem-sucedida. Dois fatores de cresci- mento (citocinas), fator estimulante de colônia de granulócitos (G-CSF) e fator estimulante de colô- nia de granulócitos e macrófagos (GM-CSF) são amplamente utilizados para prevenir febre e infec- ções em pacientes com neutropenia grave (por exemplo, após transplante de medula óssea e qui- mioterapia intensiva do câncer). A terapia com citocina é expansiva; entretanto, se o risco de neu- tropenia febril for ? 30%, o custo de G-CSF se jus- tifica. Em geral, a maioria dos benefícios clínicos ocorre quando se administra G-CSF cerca de 24h após o término da quimioterapia. As doses de 5µ/kg ao dia s.c. são quase sempre eficazes. G-CSF e GM- CSF aceleram o retorno da contagem de neutrófilos > 500/µL em pacientes submetidos a transplante Gargarejos com solução salina ou peróxido de hidrogênio a cada poucas horas, pastilhas anestési- cas (benzocaína 15mg cada 3 ou 4h), ou bochechos com clorexidina (solução a 1%) podem aliviar o A candidíase oral é tratada com colutórios de nistatina (400.000 a 600.000U 4 vezes ao dia). Uma dieta líquida ou semi-sólida pode ser necessária Neutropenia crônica ? A produção de neutró- filos na neutropenia congênita, cíclica e idiopáti- ca pode ser aumentada com a administração de G-CSF 3 a 10µg/kg ao dia s.c. Esta terapia é indi- cada em pacientes livres de úlceras bucais e ou- tros tipos de inflamação orofaríngea, febre e ce- lulite e outras infecções bacterianas documenta- das. Os benefícios são contínuos, e os pacientes podem ser mantidos com G-CSF diariamente ou em dias alternados, durante meses ou anos, sem perda de sua eficácia. O G-CSF a longo prazo tam- bém tem sido utilizado para prevenir neutropenia em outras circunstâncias, incluindo mielodispla-

Merck_11b.p65 923 sia, HIV e AIDS e distúrbios auto-imunes. Em geral, aumentam as contagens de neutrófilos, em- bora os benefícios clínicos desta terapia sejam menos claros, especialmente em pacientes cuja neutropenia não é grave. Os pacientes com neu- tropenia causada por reação idiossincrásica à dro- ga podem se beneficiar de G-CSF, particularmen- te se for prevista uma demora na recuperação. Até agora, entretanto, só se têm relatado ensaios não Em alguns pacientes com rotatividade (?turno- ver?) neutrofílica acelerada causada por distúrbios auto-imunes, os corticosteróides (geralmente predni- sona VO 0,5 a 1,0mg/kg ao dia) aumentam a conta- gem de neutrófilos. Este aumento quase sempre pode A esplenectomia eleva a contagem de neutrófi- los em pacientes com esplenomegalia e seqüestro esplênico de neutrófilos (por exemplo, síndrome de Felty, leucemia de células cabeludas). Entretan- to, deve-se reservar a esplenectomia para pacien- tes com neutropenia grave (ou seja, < 500/µL) e sérios problemas com infecções, pois aquela pre- dispõe o paciente à infecção por microrganismos encapsulados (ver Cap. 141).

LINFOCITOPENIA É uma contagem total de linfócitos < 1.000/µL em A contagem normal de linfócitos em adultos é 1.000 a 4.800/µL e em crianças < 2 anos, 3.000 a 9.500/µL. À idade de 6 anos, o limite inferior do normal é 1.500/µL. Quase 65% de células T san- güíneas são células T CD+4 (auxiliares). A maio- ria dos pacientes com linfocitopenia apresenta re- dução no número absoluto de células T, particu- larmente no número de células T CD4+. O núme- ro médio de células T CD4+ no sangue adulto é 1.100/µL (variação, 300 a 1.300/µL), e o número médio de células de outro subgrupo importante de células T, as células T CD8+ (supressoras), é 600/µL (variação, 100 a 900/µL).

Etiologia A linfocitopenia hereditária pode estar associa- da a imunodeficiências hereditárias (ver TABELA 135.4 e também Cap. 147), que podem apresentar uma anormalidade quantitativa e qualitativa de células- tronco, que resulta em linfocitopoiese ineficaz. A lin- focitopenia associada com outras causas, como a sín- drome de Wiskott-Aldrich, pode surgir da destruição acelerada de células T. Um mecanismo semelhante está presente em pacientes com deficiências de ade- nosina desaminase e nucleosídeo fosforilase da purina.

TABELA 135.4 ? CAUSAS DA LINFOCITOPENIA Causas adquiridas Causas heredit?rias Causas Causas Causas adquiridas Causas heredit?rias Aplasia de células-tronco linfopoiéticas Imunodeficiência combinada grave associada com de- feito em receptor de interleucina-2 de cadeia- , defi- ciência de ADA ou PNP ou desconhecida Ataxia-telangiectasia Síndrome de Wiskott-Aldrich Imunodeficiência com timoma Hipoplasia do cabelo e da cartilagem Linfocitopenia T CD4+ idiopática Doenças infecciosas, incluindo AIDS, hepatite, influenza, tuberculose, febre tifóide, sepse Iatrogenia após administração de terapia imunossupres- siva, glicocorticóides, terapia com alta dose de psoraleno e irradiação ultravioleta A, quimioterapia citotóxica, radiação, drenagem do ducto torácico Doença sistêmica associada com doenças auto-imunes, por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico, miastenia grave, doença de Hodgkin, enteropatia perdedora de proteína, insuficiência renal, sarcoidose, lesão térmi- ca, anemia aplástica Deficiência dietética associada com abuso de etanol, deficiência de zinco Adaptado a partir de Boxer LA: ?Approach to the patient with leukopenia,? in Textbook of Internal Medicine, 3ª ed., editado por WN Kelley. Philadelphia, Lippincott-Raven Publishers, 1997, pp. 1299-1305.

A linfocitopenia adquirida refere-se a síndromes associadas à depleção de linfócitos sangüíneos que nãosãosecundáriosadoençasherdadas.AAIDSéa doença infecciosa mais comum associada à linfocitopenia, a qual surge da destruição de células A linfocitopenia também pode refletir produção de- ficiente de linfócitos e proliferação que surge da des- truição da arquitetura tímica ou linfóide. Em alguns casos de viremia aguda, os linfócitos podem sofrer destruição acelerada decorrente de infecções ativas com vírus, podem ser capturados no baço ou linfono- A linfocitopenia iatrogênica é causada por qui- mioterapia citotóxica, radioterapia e administração de globulina antilinfocitária. O tratamento prolon- gado de pacientes com psoríase, utilizando psora- leno e irradiação ultravioleta, pode destruir as cé- lulas T. Os glicocorticóides podem causar linfo- As doenças sistêmicas associadas com auto-imu- nidade (por exemplo, LES, AR, miastenia grave) podem levar à linfocitopenia. As condições tais como enteropatias com perda de proteína podem se associar à depleção linfocitária.

Sintomas, sinais e diagnóstico A linfocitopenia por si só geralmente não causa sintomas sendo normalmente detectada durante o diagnóstico de outras doenças, particularmente in- As contagens de linfócitos estabelecem a presença de linfocitopenia. As subpopulações linfocitárias podem ser medidas por fluxometria multiparamé- trica, a qual utiliza o padrão de expressão antigênica Os pacientes linfocitopênicos experimentam in- fecções recorrentes, com freqüência apresentam respostas não habituais a agentes infecciosos usuais benignos, ou desenvolvem infecções por microrga- nismos incomuns. Pneumocystis carinii, citomega- lovírus, rubéola ou pneumonia varicelar sugerem uma imunodeficiência potencial; pneumonite com alguma dessas infecções é quase sempre fatal. Es- ses pacientes também apresentam grande incidência de distúrbios malignos e auto-imunes. Eles podem não ter amígdalas ou estas ou os linfonodos podem se apresentar diminuídos, indicativos de imunode- ficiência celular; anormalidades cutâneas, como alopecia, eczema, piodermia ou telangiectasia; evi- dência de doença hematológica, como palidez, petéquias, icterícia ou úlceras bucais e linfadeno- patia e esplenomegalia generalizadas, que podem Visto que 80% dos pacientes com imunodefi- ciência primária também apresentam deficiência de anticorpos, são apropriados os testes de função do Os pacientes com uma história de infecções recor- rentes devem submeter-se a outros testes de imu- nodeficiência, mesmo que os testes de avaliação inicial sejam normais. Esses testes são descritos em detalhes no Capítulo 147. As contagens de neutró- filos muito baixas indicam neutropenia congênita grave, neutropenia cíclica, neutropenia crônica gra- ve, insuficiência medular e substituição da medula óssea por um tumor ou outras células hematopoié- ticas. O conhecimento de outras características clí-

CAPÍTULO 136 ? DISTÚRBIOS EOSINOFÍLICOS / 925 nicas de distúrbios de imunodeficiência levará a uma interpretação mais racional dos achados dos testes diagnósticos.

Tratamento A linfocitopenia associada a estresse, adminis- tração de corticosteróides, quimioterapia e irradia- ção geralmente remite após a remoção do agente ou fator. O tratamento eficaz do distúrbio de base associado à linfocitopenia (por exemplo, infecções e doenças inflamatórias e neoplásicas) geralmente leva a um aumento da contagem de leucócitos. A prevenção e o tratamento de distúrbios primários O tratamento ótimo de pacientes com doença por HIV requer a identificação e tratamento de infec- ções ativas em pacientes que manifestam imuno- deficiência grave, profilaxias primária e secundá- ria para prevenir infecção oportunista nova ou re- corrente, e tratamento de infecções primárias por HIV para diminuir a deterioração imunológica. A farmacoterapia é planejada para maximizar os be- nefícios clínicos, prevenir ou minimizar a toxici- dade e manter o conforto e a função.

136 / DISTÚRBIOS EOSINOFÍLICOS Os eosinófilos são granulócitos derivados das mesmas células progenitoras dos monócitos-macró- fagos, neutrófilos e basófilos. A contagem normal de eosinófilos do sangue periférico é < 350µ/ L, com níveis diurnos que variam inversamente com os níveis de cortisol plasmático; o pico ocorre à noite e a depressão pela manhã. A meia-vida circulante dos eosinófilos é de 6 a 12h localizando-se nos te- cidos a maioria dos eosinófilos (por exemplo, nos A eosinofilopoiese parece ser regulada por lin- fócitos T, através dos fatores de crescimento he- matopoiéticos, fator estimulante de colônia de gra- nulócitos e macrófagos (GM-CSF), interleucina-3 (IL-3) e interleucina-5 (IL-5). Embora GM-CSF e a IL-3 também aumentem a produção de outras células mielóides, a IL-5 aumenta exclusivamente Conteúdos de grânulos eosinofílicos? Pro- teína básica principale proteína catiônica eo- sinofílica são tóxicos para muitos parasitas e células de mamíferos. Essas proteínas ligam a heparina e neutralizam sua atividade anticoagu- lante. A neurotoxina derivada de eosinófilos pode lesar seriamente os neurônios mieliniza- dos. A peroxidase eosinofílica, que difere signi- ficativamente da peroxidase de outros granuló- citos, gera radicais livres em presença de peróxi- do de hidrogênio e um halóide. Os cristais de Charcot-Leyden são compostos primariamente por fosfolipase B e podem ser encontrados no escarro, tecidos e fezes nos processos patológi- cos associados à eosonofilia (por exemplo, asma e pneumonia eosinofílica).

Fun?ões dos eosinófilos ? As funções exatas são desconhecidas. Não existe descrição de pacientes ou animais sem eosinófilos. Embora fagocíticos, os eosinófilos são menos eficientes que os neutró- filos na destruição de bactérias intracelulares. Ne- nhuma evidência direta mostra que os eosinófilos exterminam parasitas in vivo, mas são tóxicos a helmintos in vitro e, comumente a eosinofilia acom- panha as infestações helmínticas. Os eosinófilos podem modular as reações de hipersensibilidade imediata, degradando ou inativando os mediadores liberados pelos mastócitos (por exemplo, histamina, leucotrienos, lisofosfolipídeos e heparina). Os leu- cotrienos podem causar vasoconstrição e bronco- constrição. A eosinofilia prolongada pode resultar em lesão tecidual por mecanismos não totalmente conhecidos, embora as proteínas básicas dos eosi- nófilos sejam citotóxicas.

EOSINOFILIA É uma contagem de eosinófilos no sangue periféri- O desenvolvimento de eosinofilia possui carac- terísticas de uma resposta imune: uma provocação primária com um agente como Trichinella spiralis invoca uma resposta primária com níveis relativa- mente baixos de eosinófilos, enquanto várias pro- vocações resultam em resposta eosinofílica aumen- Os fatores que diminuem a contagem eosinofíli- ca incluem -bloqueadores, corticosteróides, estresse e (algumas vezes) infecções bacterianas e virais. Os

TABELA 136.1 ? CAUSAS IMPOR TANTES DE EOSINOFILIA Síndrome hipereosinofílica primária ou idiopática Doenças alérgicas ou atópicas Asma, rinite alérgica, aspergilose broncopulmonar alérgica, doença pulmonar ocupacional, urticária, eczema, dermatite atópica, alergia à proteína do leite, angioedema episódico com eosinofilia, reações a drogas Infestações parasitárias (especialmente metazoários invasivos teciduais) Triquinose, larva migrans visceral, tricuríase, ascaridíase, estrongiloidíase, ancilostomíase, clonorquíase, paragonimíase, fasciolíase, cisticercose (Taenia solium), equinococose, filariose, esquistossomose, infecção porPneumocystis carinii Infecções não parasitárias Aspergilose, brucelose, febre da arranhadura de gato, linfocitose infecciosa, pneumonia por Chlamydia no lactente, coccidioidomicose aguda, mononucleose infecciosa, doença micobacteriana, escarlatina Neoplasias Carcinomas e sarcomas (pulmão, pâncreas, cólon, cérvice, ovário), doença de Hodgkin, linfomas não-Hodgkin, linfadenopatia imunoblástica Distúrbios mieloproliferativos, como leucemia mielogênica crônica Síndromes de infiltração pulmonar com eosinofilia Eosinofilia pulmonar simples (síndrome de Löffler), pneumonia eosinofílica crônica, eosinofilia pulmonar tro- pical, aspergilose broncopulmonar alérgica, síndrome de Churg-Strauss Distúrbios da pele Dermatite esfoliativa, dermatite herpetiforme, psoríase, pênfigo Distúrbios do tecido conjuntivo, da vasculite e granulomatosos (especialmente aqueles que envolvem os pulmões) Poliarterite nodosa, artrite reumatóide, sarcoidose, doença inflamatória intestinal, lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, fasciite eosinofílica, síndrome de Dressler Distúrbios imunológicos Doença do enxerto versus hospedeiro, síndrome de imunodeficiência congênita (por exemplo, deficiência de IgA, síndrome da hiperimunoglobulina E, síndrome de Wiskott-Aldrich) Distúrbios endócrinos Hipofunção adrenal Causas diversas Cirrose, radioterapia, diálise peritoneal, eosinofilia familiar, L-triptofano

vários compostos liberados pelos mastócitos e ba- sófilos, como conseqüência de acoplamento antigê- nico de moléculas de IgE em sua superfície, são qui- miotáticos para os eosinófilos: por exemplo, fator quimiotático eosinofílico de anafilaxia, leucotrieno B4, complexo de complemento (C567) e histamina (em uma reduzida faixa de concentração).

Etiologia A eosinofilia pode ser primária ou secundária a um distúrbio de base (ver TABELA 136.1). Nos EUA, as doen?as alérgicas ou atópicassão as cau- sas mais comuns de eosinofilia, sendo mais proe- minentes as doenças respiratórias e de pele. As rea- ções eosinofílicaspor drogas podem ser assinto- máticas ou associadas a uma variedade de síndro- mes, incluindo nefrite intersticial, doença do soro, icterícia colestática, vasculite de hipersensibilida- de e linfadenopatia imunoblástica. Uma síndrome epidêmica de eosinofilia-mialgia (várias centenas de casos) foi associada ao uso de L-triptofano para sedação ou suporte psicotrópico. O complexo de sintomas (dor muscular grave, tenossinovite, ede- ma muscular e erupção cutânea) durava semanas a meses e vários óbitos foram relatados. As evidên- cias sugeriram que esta lesão não foi causada pelo Quase toda invasão parasitária tecidual pode desencadear a eosinofilia, mas protozoários e metazoários não invasivos em geral não a provo- cam. As infec?ões não parasitárias também po- dem ser acompanhadas de eosinofilia. Dentre as doen?as neoplásicas, a doença de Hodgkin pode desencadear um ataque de eosinofilia, enquanto o linfoma não-Hodgkin, a leucemia mielogênica crô- nica e a leucemia linfoblástica aguda podem, com menos freqüência, ser acompanhadas de eosino- filia. Dentre os tumores sólidos, o câncer ovaria- no é a principal causa de eosinofilia. Os distúr- bios do tecido conjuntivo com aumento de imu- nocomplexos circulantes e vasculite freqüente- mente estão associados à eosinofilia (ver FASCIITE

CAPÍTULO 136 ? DISTÚRBIOS EOSINOFÍLICOS / 927 EOSINOFÍLICA no Cap. 50). Os distúrbios imu- nes congênitos e adquiridos, freqüentemente com eczema, podem estar associados à eosinofilia. O termo infiltrados pulmonares com eosinofilia (síndrome de IPE) define um espectro de mani- festações clínicas, que se caracteriza por eosino- filia periférica e infiltrados pulmonares eosino- 76 e GRANULOMA EOSINOFÍLICO em GRANULO- 78), mas geralmente a causa é desconhecida.

Diagnóstico e tratamento A história deve enfatizar viagem, alergias e uso de drogas. O exame físico, radiografias de tórax, ECG, análise urinária e testes de função hepática e renal podem revelar uma causa de base e levar a um diag- Os testes diagnósticos específicos são determinados pelos achados clínicos e podem incluir exames de fe- zes para detecção de ovos e parasitas e testes soroló- gicos para doenças parasitárias e do tecido conjunti- vo. Pode não haver evidência diagnóstica, nas fezes, de um estágio no ciclo de vida de um helminto; por- tanto, um exame de fezes negativo não descarta uma causa parasitária de eosinofilia (por exemplo, a triquinose requer biópsia muscular, a larva migrans visceral e infecções por filárias requerem outras bióp- sias teciduais. Podem ser necessários aspirados duo- denais para excluir parasitas específicos (por exem- plo, Strongyloides sp.). A vitamina B sérica elevada 12 ou baixa fosfatase alcalina leucocitária podem suge- rir um distúrbio mieloproliferativo de base. Aspirado e biópsia medular com estudos citogenéticos podem ser úteis, especialmente se houver células imaturas no sangue periférico. Se nenhuma causa de base for de- tectada, o paciente deve ser acompanhado quanto às complicações. Um breve esquema com baixas doses de corticosteróides pode diminuir a contagem de eosi- nófilos, caso estes sejam reativos e não malignos.

SÍNDROME HIPEREOSINOFÍLICA IDIOPÁTICA Leucemia Eosinofílica; Endocardite Fibroplás- tica de Löffler com Eosinofilia) É uma condição com eosinofilia sangüínea perifé- rica > 1.500/µL que persiste ? 6 meses; ausên- cia de causas parasitárias, alérgicas ou outras causas de eosinofilia, e manifestações de envol- vimento do sistema de órgãos ou disfunção or- gânica diretamente relacionados à eosinofilia.

Fisiopatologia Embora qualquer órgão possa estar envolvido, os órgãos mais tipicamente afetados incluem o co- ração, pulmões, fígado, baço, pele e sistema ner- voso (ver TABELA 136.2). O envolvimento cardía- co, geralmente causa morbidade e mortalidade re- sultante de infiltração direta de eosinófilos ou toxi- nas liberadas pelas células. A lesão endocárdica e microvascular inicia a trombose com resultante fi- brose endocárdica e miocardiopatia restritiva. O envolvimento dos músculos papilares e cordas ten- díneas comumente leva à regurgitação mitral ou tri- cúspide. Os trombos murais fornecem uma fonte para êmbolos sistêmicos ou pulmonares.

TABELA 136.2 ? ANORMALIDADES NOS PACIENTES COM SÍNDROME HIPEREOSINOFÍLICA IDIOPÁTICA Sistema Pacientes Manifesta??es Constitucional 50% Cardiopulmonar > 70%

Hematológico > 50% Neurológico > 50%

Dermatológico > 50% Gastrointestinal > 40% Imunológico 40% Fraqueza, fadiga, anorexia, febre, perda de peso, mialgias Tosse, dispnéia, insuficiência cardíaca, arritmias, doença endomiocárdica, infiltrados pulmonares, derrames pleurais, êmbolos Fenômenos tromboembólicos, anemia, trombocitopenia, linfadenopatia, es- plenomegalia Comportamento e função cognitiva alterados, espasticidade, neuropatia peri- férica, lesões cerebrais focais Dermatografismo, angioedema, erupções, prurido Diarréia, náuseas, cólicas abdominais Ig elevadas (especialmente IgE), imunocomplexos circulantes

Sintomas, sinais e prognóstico A síndrome clínicasegue dois padrões amplos: 1. Distúrbio mieloproliferativo com esplenome- galia, trombocitopenia, níveis séricos elevados de vitamina B e eosinófilos hipogranulares ou va- 12 cuolizados. Tais pacientes apresentam grande ris- co de desenvolverem fibrose endomiocárdicas ou 2. Doen?a do tipo hipersensibilidade com angioe- dema, hipergamaglobulinemia, IgE sérica elevada e imunocomplexos circulantes. Esses pacientes têm menos probabilidade de desenvolver cardiopatia, freqüentemente não necessitam terapia e respon- Aproximadamente um terço dos pacientes com os padrões anteriores são trombocitopênicos à apre- sentação. As manifestações neurológicas são va- riáveis e seguem lesão neural direta ou focal devi- No passado, esta doença tinha um mau prognósti- co com uma sobrevida média < 1 ano e < 20% de pacientes com sobrevida de 2 anos; geralmente o óbito resultava de disfunção orgânica. O tratamento atual melhorou o prognóstico. A maioria dos pacientes ne- cessita intervenção terapêutica; metade destes respon- dem bem à prednisona, especialmente aqueles com eosinofilia do tipo hipersensibilidade; com a terapia citotóxica, um terço adicional atingirá um leucograma normal e estabilidade clínica concomitante. Nesses pacientes, a sobrevida total é > 80%.

Tratamento Todo o tratamento é planejado para reduzir a con- tagem de eosinófilos sob a premissa de que as mani- festações da doença resultam da infiltração tecidual por eosinófilos ou da liberação de seus conteúdos. O tratamento não é necessário, a menos que ocorra dis- função orgânica progressiva; ao contrário simplesmen- te observa-se o paciente a cada 3 a 6 meses. As com- plicações do sistema orgânico devem ser tratadas Corticosteróides e hidroxiuréia são a base do tra- tamento. O tratamento inicial é prednisona oral (1mg/kg ao dia) até se observar melhora clínica e retorno da contagem de eosinófilos ao normal; um esquema adequado de prednisona deve durar ? 2 meses. Se o paciente conseguir remissão, a dose deve ser diminuída lentamente nos 2 meses seguin- tes para 0,5mg/kg ao dia e, depois, essa dose em dias alternados. A diminuição posterior deve ser feita lentamente até chegar à menor dose que con- trole a doença. Se as manifestações da doença e a eosinofilia não forem controladas pela prednisona ou se a dose necessária for inaceitavelmente alta, deve-se, então, adicionar hidroxiuréia na dose de 0,5 a 1,5g ao dia; uma contagem de leucócitos de Recentemente, o interferon- foi introduzido como um agente valioso para o tratamento de hipereosino- filia. A dose eficaz varia de 3 a 5 milhões de unidades s.c. 3 vezes por semana e depende, em parte, de seus efeitos colaterais. A função cardíaca e as lesões da mucosa têm mostrado acentuada melhora. A descontinuação de interferon- pode exacerbar a doença. Está ainda em consideração se o interferon- seria ou não um tratamento de primeira linha da Assistência de suporte nas complica?ões ? Po- dem ser necessárias terapias clínica e cirúrgica para as manifestações cardíacas (por exemplo, miocar- diopatia infiltrativa, lesões valvulares e insuficiên- cia cardíaca). As complicações trombóticas indicam o uso de agentes antiplaquetários (por exemplo, aspi- rina e dipiridamol) e de warfarin sódico, se houver trombo mural no ventrículo esquerdo ou persistência Os pacientes com lesão cardíaca devem receber anti- bióticos profiláticos para procedimentos dentários ou outros que necessitem de instrumentação.

137 / SÍNDROMES HISTIOCÍTICAS É um amplo agrupamento de distúrbios caracterizados pela proliferação de macrófagos ou de células semelhantes a histiócitos.

A classificação desses distúrbios é difícil, tendo cia na resposta imune e inflamatória e devido à in- em vista a natureza ubíqua do macrófago; suas ca- certeza da ontogenia referente ao monócito, macró- pacidades metabólicas extraordinárias, seu papel fago, histiócito e célula dendrítica. Entretanto, três como regulador de hematopoiese e sua proeminên- ?classes? de síndromes histiocíticas foram definidas

CAPÍTULO 137 ? SÍNDROMES HISTIOCÍTICAS / 929 TABELA 137.1 ? SÍNDROMES HISTIOCÍTICAS S?ndrome Dist?rbios Histiocitoses Classe I Histiocitose de células de Langerhans (histiocitose X) Histiocitoses Classe II Síndromes hemofagocíticas (histio- citose de células não-Langerhans)

Histiocitoses Classe III Síndromes de histiocitose maligna Granuloma eosinofílico Doença de Letterer-Siwe Doença de Hand-Schüller-Christian Linfo-histiocitose hemofagocítica familiar Síndrome hemofagocítica associada à infecção Histiocitose sinusal com linfadenopatia maciça

Leucemias Leucemia monocítica aguda Leucemia monocítica crônica Leucemia mielomonocítica crônica (LMMC) LMMC do adulto LMMC infantil (também chamada de leucemia mielogênica juvenil crônica) Histiocitose maligna (inclui alguns casos originalmente chamados de reticulose medular histiocítica) Linfoma histiocítico verdadeiro Adaptado a partir de Komp DM, Perry MC: ?Introduction: The histiocytic syndromes.? Seminars in Oncology 18:1, 1991.

(ver TABELA 137.1). Este capítulo discute as histio- HISTIOCITOSE DE CÉLULAS DE LANGERHANS (Ver também Caps. 56 e 78.) A histiocitose de células de Langerhans foi an- teriormente chamada de histiocitose X sendo subclassificada como granuloma eosinofílico, doen- ça de Hand-Schüller-Christian e doença de Letterer- Siwe. Embora os pacientes raramente se enquadrem em categorias isoladas, as designações permane- cem valiosas na catalogação das manifestações clí- A incidência é estimada como de 1/200.000 a 1/2.000.000. Afeta predominantemente lactentes e crianças pequenas, mesmo adultos idosos têm sido descritos. Tem sido amplamente relatada uma inci- dência masculina.

Sintomas e sinais Os sintomas e sinais variam consideravelmente dependendo dos órgãos infiltrados, osso, pele, dentes tecido gengival, ouvidos, órgãos endócrinos, pulmão, fígado, baço, linfonodos e medula óssea podem se tornar envolvidos e mostrar disfunção secundária à infiltração celular. A maioria dos casos ocorre entre 1 e 15 anos de idade.

Merck_11b.p65 929 Encontra-se o granuloma eosinofílico multifo- cal ou solitário predominantemente em crianças maiores e jovens adultos, geralmente por volta dos 30 anos; o pico de incidência está entre 5 e 10 anos de idade. Os granulomas eosinofílicos multifocais ou solitários representam cerca de 60 a 80% dos casos de histiocitose de células de Langerhans. Os pacientes com envolvimento sistêmico freqüente- mente apresentam lesões ósseas semelhantes, qua- se sempre com incapacidade de carregar peso e ede- ma sensível sobrejacente (às vezes quente). À ra- diografia, geralmente as lesões apresentam margens bem definidas, ovais ou redondas, com cantos chanfrados, que lhes conferem a aparência de pro- fundidade. Algumas lesões, entretanto, são ra- diograficamente indistinguíveis do sarcoma osteo- A doen?a de Hand-Schüller-Christian ocorre em crianças na idade de 2 a 5 anos e em algumas crianças maiores e adultos. Representa 15 a 40% Elas podem apresentar defeitos ósseos e exoftal- mia causados por massa tumoral na cavidade orbi- tária, perda da visão ou estrabismo, causado por envolvimento do músculo orbitário, e perda de den- Os locais mais freqüentes de envolvimento ósseo são os ossos chatos do crânio, costelas, pelve e es- cápula. Os ossos longos e ossos vertebrais lombos- sacrais são menos freqüentemente envolvidos. A aparência nos ossos longos pode assemelhar-se ao sarcoma osteogênico ou de Erwing ou à osteomie-

lite. Os punhos, mãos, joelhos, pés ou vértebras cer- vicais são raramente envolvidos. Com freqüência, os pais de crianças afetadas relatam erupção de den- tes, quando na verdade as gengivas estão retrain- A otite média crônica devido ao envolvimento da porção mastóide e petrosa do osso temporal e a otite externa são bastante comuns. O diabetes insí- pido afeta 5 a 50% de pacientes, principalmente crianças com doença sistêmica e envolvimento da órbita e crânio. Até 40% das crianças com histioci- tose sistêmica de célula de Langerhans têm peque- na estatura. A hiperprolactinemia e hipogonadis- mo podem ser causados por infiltração hipotalâmi- A doen?a de Letterer-Siwe, a forma mais gra- ve de histiocitose de células de Langerhans, ocorre em 10% dos casos. Tipicamente, um lactente < 2 anos apresenta-se com erupções cutâneas com es- camas seborréicas, eczematóides e algumas vezes purpúricas, envolvendo o couro cabeludo, canais auditivos, abdome e áreas intertriginosas cervicais e faciais. A pele desnuda serve como porta de en- trada para microrganismos, levando à sepse. Fre- qüentemente, ocorre drenagem dos ouvidos, linfa- denopatia, hepatosplenomegalia e, em casos gra- ves, disfunção hepática com hipoproteinemia e sín- tese diminuída de fatores de coagulação. Podem também ocorrer anorexia, irritabilidade, desenvol- vimento prejudicado e sintomas pulmonares signi- ficantes (por exemplo, tosse, taquipnéia, pneumo- tórax); mais freqüentemente, a trombocitopenia é um prognóstico de óbito. Devido à sua aparência, esses jovens pacientes quase sempre recebem o diagnóstico de abuso ou negligência.

Diagnóstico O diagnóstico diferencial depende da apresenta- ção clínica. Inclui síndrome da imunodeficiência com doença do enxertoversus hospedeiro ou infecção vi- ral, doenças infiltrativas como leucemia ou linfoma, doença de depósito reticuloendotelial, infecções con- gênitas benignas e tumores ósseos malignos, e cistos A histiocitose de células de Langerhans é diag- nosticada com base em uma biópsia demonstrando a histopatologia característica. As células de Lan- gerhans geralmente são proeminentes na histopato- logia, mas sua aparência varia com a idade da lesão examinada. As lesões iniciais são ?celulares? com a proliferação bem diferenciada das células de Langerhans; quando as lesões amadurecem, são em menor número, e em alguns casos não há célula de Langerhans. Ocasionalmente, a necrose está presente apenas com raras células de Langerhans. Os histió- citos polinucleares estão quase sempre presentes, jun-

Merck_11b.p65 930 tamente com outras células inflamatórias (por exem- plo, granulócitos, eosinófilos, macrófagos e ocasio- Os testes diagnósticos adicionais incluem colo- ração imunoquímica positiva com ATPase (adeno- sinotrifosfatase), proteína S-100, -manosidase, lectina de amendoim e vimentina. Esses marcado- res são bastante sensíveis, mas menos específicos e precisam ser avaliados no contexto de histopatolo- gia. Um diagnóstico definitivo requer a identifica- ção, por microscopia eletrônica, das células de Lan- gerhans com base na presença de grânulos de Langerhans (corpúsculos X ou grânulos de Birbeck) ou a presença de CD1 na superfície celular.

Prognóstico e tratamento Pacientes de baixo risco são definidos como > 2 anos de idade sem envolvimento do sistema hema- topoiético, fígado, pulmões, baço e pacientes em ris- co, como < 2 anos de idade ou com envolvimento desses órgãos. Como existe uma continuidade da doença e os pacientes freqüentemente não se adap- tam a designações arbitrárias e rígidas foi desenvol- vido um sistema de agrupamento (ver TABELA 137.2). Os pacientes nos Grupos 0 a II, particular- mente aqueles com uma doença de sistema único, podem necessitar alguma ou nenhuma terapia, e apre- Alguns pacientes no Grupo II e a maioria no Grupo III (ou seja, aqueles com doença multissistêmica) necessitam terapia sistêmica, mas em geral é o sufi- ciente. A morbidade e mortalidade significante (até 20%) são encontradas nos pacientes do Grupo IV, que são jovens e apresentam envolvimento multissis- têmico. Eventualmente, quase todos os pacientes com boas respostas podem descontinuar o tratamen- to, embora as recorrências sejam comuns. Um curso com remissão e exacerbação crônica também pode Os pacientes gravemente doentes são hospitaliza- dos e recebem, ao máximo, antibióticos, ventilação, suporte nutricional (incluindo hiperalimentação), pro- dutos sangüíneos, cuidados cutâneos, fisioterapia e suporte médico e de enfermagem, conforme o neces- sário. A higiene escrupulosa limita eficazmente as le- sões do canal auditivo, cutâneas e dentárias. O debri- damento, e até a ressecção de tecido gengival grave- mente afetado, limita o envolvimento oral. A derma- tite semelhante à seborréia do couro cabeludo pode melhorar com o uso de um shampoo à base de selênio duas vezes por semana. Se o shampoo não for eficaz, são utilizados corticosteróides tópicos moderadamente Muitos pacientes necessitam reposição hormonal para o diabetes insípido ou outras manifestações de hipo- pituitarismo.

CAPÍTULO 138 ? LEUCEMIAS / 931 TABELA 137.2 ? SISTEMA DE AGRUPAMENTO DA HISTIOCITOSE Fator Pontos1 Idade ? 2 anos 0 Idade < 2 anos 1 < 4 órgãos envolvidos 0 ? 4 órgãos envolvidos 1 Sem disfunção orgânica 0 Disfunção orgânica 1 (hepática2, pulmonar3 ou hematopoiética4) 1 Os grupos de histiocitose baseiam-se no total de pontos como segue: granuloma eosinofílico monostático = Grupo 0; 0 pontos = Grupo I; 1 ponto = Grupo II; 2 pontos = 2 Inclui um ou mais dentre: hipoproteinemia (proteína total < 5,5mg/dL ou albumina < 2,5mg/dL), hiperbilirrubinemia 3 Inclui um ou mais dentre: taquipnéia, dispnéia, ciano- 4 Inclui um ou mais dentre: anemia na ausência de defi- ciência de ferro ou infecção significante (hemoglobina 10g/dL), leucopenia (< 4.000/µL), trombocitopenia Adaptado a partir de Lipton JM: ¨Histiocytic syndromes?, in Hematology: Basic Principles and Practice, 2» ed., edita- Churchill Livingstone, 1995, pp. 838-851.

Terapia local (cirurgia e irradia?ão) ? Após a avaliação completa, os pacientes com doença envol- vendo um só osso e, em alguns casos, pacientes com doença envolvendo múltiplas lesões e múltiplos os- sos são controlados com terapia local. Isto envolve curetagem cirúrgica para pacientes cujas lesões são de fácil acesso, em localizações não críticas. A res- trição cirúrgica prevenirá as deformidades ortopédi- cas e cosméticas drásticas e perda de função. A ra- dioterapia localizada, utilizando equipamento de megavoltagem, é geralmente realizada em pacien- tes em risco de deformidade esquelética, perda vi- sual secundária a exoftalmia, fraturas patológicas, colapso vertebral e lesão da medula espinhal, ou pa- Quimioterapia ? Pacientes com baixo risco > 2 anos de idade com doença de sistema único, em um só osso ou múltiplos ossos, freqüentemente necessi- Entretanto, a incapacidade de desenvolvimento ou a velocidade de hemossedimentação (VHS) pode in- dicar doença sistêmica significante. Os pacientes com baixo risco > 2 anos de idade com doença multissis- têmica e sem envolvimento de sistema hematopoié- tico, fígado, pulmão ou baço geralmente apresen- tam respostas duradouras à quimioterapia, enquan- to muitos pacientes < 2 anos de idade com envolvi- mento e particularmente disfunção desses sistemas Os pacientes com prognóstico extremamente pre- cário apresentam tipagem de HLA, ao diagnóstico, sendo considerados para transplante de medula ós- sea, ciclosporina ou terapia imunossupressiva expe- Os pacientes com histiocitose de célula de Lan- gerhans devem ser monitorados quanto a incapacida- des crônicas potenciais e distúrbios cutâneos e neuro- toxicidade, e para problemas emocionais que possam surgir em decorrência de doença ou tratamento.

138 / LEUCEMIAS Etiologia e patogênese Apesar de diversos vírus causarem formas dife- rentes de leucemia animal, a causa das leucemias humanas não é clara; somente duas associações com causas virais são identificadas: 1. o vírus Epstein- Barr, um vírus DNA, associado ao linfoma de Burkitt (ver Cap. 139); e 2. o vírus linfotrópico de células T humano, Tipo I, chamado de vírus da leucemia-lin- foma de células T humano, um retrovírus do RNA, está associado a algumas leucemias de células T e linfomas, mais comumente identificados no Japão e Caribe. A exposição à irradiação ionizante e a certos agentes químicos (por exemplo, benzeno e algumas drogas antineoplásicas) está associada a um risco au- mentado de leucemia. Alguns defeitos genéticos (por exemplo, síndrome de Down) e alguns distúrbios fa- miliares (por exemplo, anemia de Fanconi) também Qualquer que seja o agente etiológico, a transfor- mação em malignidade (através de duas ou mais eta- pas) ocorre em uma única célula, com proliferação e expansão clonal subseqüentes. Geralmente, ocor- re transformação em nível de célula-tronco pluripo- tente, mas às vezes envolve uma célula-tronco com-

TABELA 138.1 ? CLASSIFICAÇÃO FRANCO-AMERICANO-BRITÂNICA (FAB) DE LEUCEMIAS AGUDAS Classifica??o FAB Descri??o Leucemia linfoblástica aguda L1 Linfoblastos com núcleos uniformes arredondados e citoplasma escasso L2 Variabilidade maior dos linfoblastos; núcleos podem ser irregulares com mais citoplasma que L1 L3 Linfoblastos com cromatina nuclear mais fina e citoplasma azul a azul-escuro com vacuolização citoplasmática Leucemia mielogênica aguda M1 Mieloblástica indiferenciada; sem granulação citoplasmática M2 Mieloblástica diferenciada; poucas a muitas células com granulação esparsa M3 Promielocítica; granulação típica de morfologia promielocítica M4 Mielomonoblástica; morfologia mista mieloblástica e monocitóide M5 Monoblástica; morfologia monoblástica pura M6 Eritroleucemia; predomínio de morfologia eritroblástica imatura, algumas vezes com aspecto megaloblástico M7 Megacarioblástica; uma nova classificação de células com bordas hirsutas que podem mostrar brotos

prometida com capacidade de diferenciação mais limitada. O clone tende a ser geneticamente instável com características de heterogeneidade e evolução fenotípica. Em geral, as células leucêmicas dividem- se com ciclos mais prolongados e frações de cresci- mento menores que as células normais da medula óssea, mas elas se acumulam devido à apoptose len- Os achados clínicos e laboratoriais da leucemia são causados pela supressão da formação de células sangüíneas normais e infiltração de órgãos. Fatores inibitórios produzidos pelas células leucêmicas ou substituição do espaço medular podem suprimir a hematopoiese normal, resultando em anemia, trom- bocitopenia e granulocitopenia. A infiltração de ór- gãos leva ao aumento do fígado, baço e linfonodos, com envolvimento renal e gonadal ocasional. A in- filtração meníngea resulta em achados clínicos as- sociados ao aumento da pressão intracraniana (por exemplo, paralisias do nervo craniano).

Classificação Originalmente, as leucemias foram definidas como agudas ou crônicas, com base na expectativa de vida, mas atualmente classificam-se de acordo com a maturidade celular. Assim, as leucemias agu- as leucemias crônicas consistem de formas celula- As leucemias agudas são divididas em linfoblás- ticas (LLA) e mielogênicas (LMA). Elas podem ain- da ser subdivididas pela sua aparência morfológica e citoquímica, de acordo com a Classificação Franco-

Merck_11b.p65 932 americana-britânica (FAB) (ver TABELA 138.1) ou por imunofenótipo (ver TABELA 138.2). Os anticorpos monoclonais específicos de células B e T e antígenos mielóides, juntamente com a fluxocitometria, são muito úteis para a classificação de LLAversus LMA, As leucemias crônicas também são descritas como linfocíticas (LLC) ou mielocíticas (LMC).

TABELA 138.2 ? CLASSIFICAÇÃO DA LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA SEGUNDO O IMUNOFENÓTIPO Linhagem celular Descri??o Linhagem Linhagem celular Célula B Redistribuições do gene imu- noglobulínico Indiferenciada LLAC-negativa Comum LLAC-positiva Pré-B LLAC-imunoglobulina cito- plasmática positiva B Imunoglobulina de superfície, morfologia L3 da Classificação Franco-americana-britânica Célula T Redistribuições do gene recep- tor-antígeno Pré-T Antígeno T-positivo; receptor negativo de hemácias ovinas T Antígeno T e receptor positivo de hemácias ovinas LLAC = antígeno da leucemia linfoblástica aguda comum.

CAPÍTULO 138 ? LEUCEMIAS / 933 As características gerais da LLA, LMA, LLC e As síndromes mielodisplásicasrepresentam insuficiência da medula óssea, mas com uma pro- porção insuficiente de blastos (< 30%) para o diagnóstico definitivo de LMA; 40 a 60% de casos de volume para LMA.

LEUCEMIA AGUDA É uma forma de leucemia em geral rapidamente progressiva, caracterizada pela substituição de medula óssea normal por blastos de um clone que surge da transformação maligna de uma cé- As leucemias agudas consistem de leucemia lin- foblástica aguda (ou LLA) e leucemia mielogênica As células leucêmicas acumulam-se na medula óssea, substituem as células hematopoiéticas nor- mais e disseminam-se para o fígado, baço, linfo- nodos, SNC, rins e gônadas. Como as células são hematogênicas, podem se infiltrar em um órgão ou sítio. A LLA quase sempre envolve o SNC, ao pas- so que a leucemia monoblástica aguda envolve as gengivas, e a LMA envolve coleções localizadas A infiltração leucêmica surge como camadas de células redondas indiferenciadas, geralmente com ruptura mínima de uma função orgânica com exce- ção do SNC e medula óssea. A infiltração meníngea resulta em aumento da pressão intracraniana com papiledema e paralisia de nervos cranianos. A in- filtração da medula óssea com substituição da he- matopoiese normal causa anemia, trombocitopenia e granulocitopenia.

Sintomas e sinais Os sintomas de apresentação são geralmente inespecíficos (por exemplo, fadiga, febre, mal- estar, perda de peso) e refletem a insuficiência da hematopoiese. Com freqüência, a causa da febre não é encontrada, embora a granulocito- penia possa levar a uma infecção bacteriana muitas vezes grave. O sangramento geralmente se ma- nifesta por petéquias, equimoses fáceis com hemorragia da membrana mucosa (por exem- plo, epistaxe), ou irregularidade menstrual. A hematúria e o sangramento GI são incomuns. O envolvimento inicial do SNC (provocando cefa-

TABELA 138.3 ? ACHADOS DOS QUATRO TIPOS MAIS COMUNS DE LEUCEMIA AO DIAGNÓSTICO Linfobl?stica Mielog?nica Linfoc?tica Mieloc?tica Caracter?stica aguda aguda cr?nica cr?nica Picos de incidência etária Concentração de leucócitos

Contagem diferencial de leucócitos Anemia Plaquetas Linfadenopatia

Esplenomegalia Outros achados Infância Alta em 50%; normal ou baixa em 50%

Muitos linfoblastos Grave em > 90% Baixas em > 80% Comumente observada 60% 50% de ocorrência no SNC após 1 ano Qualquer idade

Alta em 60%; normal ou baixa em 40% Muitos mieloblastos Grave em > 90% Baixas em > 90%

Ocasionalmente observada 50% Rara ocorrência bastonetes de Auer podem ser vistos nos mieloblastos Meia-idade e velhice

normal ou baixa em 2% Linfócitos pequenos Cerca de 50%, leve Baixas em 20 ? 30%

Comumente observada Usual e moderada Anemia hemolítica ocasional e hipogama- globulinemia Adulto jovem

Alta em 100% Toda a série mielóide Em 80%, mas leve baixas em 10% Infreqüentemente observada Usual e grave Fosfatase alcalina cromossomos Ph positivos em 85%

léias, vômito e irritabilidade) é incomum. Algu- mas vezes ocorre dor articular e óssea, especial- mente na LLA.

Achados laboratoriais e diagnóstico A anemia e trombocitopenia são muito comuns (75 a 90%). A contagem de leucócitos pode estar diminuída, normal ou aumentada. Inevitavelmente encontram-se blastos leucêmicos nos esfregaços do sangue, a não ser que a contagem de leucócitos este- ja acentuadamente diminuída. Embora o diagnósti- co geralmente possa ser feito no esfregaço, deve-se sempre realizar o exame da medula óssea para con- firmação. Algumas vezes, o aspirado de medula ós- sea produz um aspirado hipocelular tornando neces- sária a biópsia por agulha. A anemia aplástica, a mo- nonucleose infecciosa e deficiência de vitamina B 12 e folato devem ser consideradas no diagnóstico di- É importante distinguir os blastos de LLA da- queles da LMA através de estudos histoquímicos, citogenética, imunofenotipagem e estudos de bio- logia molecular. Além dos esfregaços com os co- rantes usuais, transferase terminal, mieloperoxida- se, preto Sudão B e os corantes histoquímicos es- pecíficos e não específicos de esterase freqüente- mente são úteis.

TABELA 138.4 ? FATORES CLINICAMENTE IMPORTANTES NA LEUCEMIA AGUDA* Caracter?stica Progn?stico Leucemia linfoblástica aguda t(12;21)/FAB L1 t(1;19) t(8;14), t(2;8), t(8;22)/FAB L3 t(9;22) Leucemia mielogênica aguda t(15;17)/FAB M3 t(8;21)/FAB M2 inv16 (p13;q22)/FAB M4e ?7 ?5 Idosos Lactentes Disfunção hepática ou renal Leucemia secundária Contagem alta de leucócitos (> 25.000/µL) Mielodisplasia Favorável Desfavorável Desfavorável Desfavorável Muito favorável Favorável Desfavorável Desfavorável Desfavorável Desfavorável Desfavorável Desfavorável Desfavorável Desfavorável Desfavorável FAB = Classificação Franco-americana-britânica; inv = inversão; p = braço curto do cromossomo; q = braço longo do cromossomo; t = translocação; ? = deleção.

Merck_11b.p65 934 Prognóstico e tratamento A cura é uma meta realizável, tanto na LLA como na LMA, especialmente em pacientes mais jovens. A subclassificação de acordo com o cariótipo ajuda a O primeiro objetivo é conseguir a remissão com- pleta, com resolução de características clínicas anor- mais, retorno a contagens sangüíneas e hematopoie- se normais na medula óssea com < 5% de blastos, e desaparecimento de clone leucêmico. A terapia es- pecífica está sendo constantemente melhorada (ver LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA e LEUCEMIA MIELOGÊNICA AGUDA, adiante). Os programas de tratamento e situações clínicas são complexos e ne- cessitam de uma equipe experiente. Sempre que pos- sível, os pacientes devem ser tratados em centros mé- dicos especializados, particularmente durante as fa- Cuidado de suporte ? Cuidado de suporte, o qual é tipicamente maior em pacientes com LMA, requer serviços de banco de sangue, farmacêuti- cos, laboratoriais e de enfermagem de primeira li- nha. O sangramento, normalmente uma conseqüên- cia de trombocitopenia, em geral responde à admi- nistração plaquetária. A anemia (< 86%) é tratada com transfusões de concentrados de hemácias, a menos que seja causada por hemorragia maciça, a qual pode necessitar de sangue total para restau- As infecções são graves em paciente neutropê- nico, imunossuprimido. Devido à semelhança com a sepse bacteriana, mesmo sem a evidência clínica de infecção, em pacientes com contagens de neu- trófilos < 500/µL deve ser iniciado em um trata- mento antibiótico bactericida de amplo espectro (por exemplo, ceftazidima, primaxina), que inclui a cobertura de microrganismos Gram-positivos. De modo semelhante, para a febre em um paciente neutropênico, uma combinação de antibioticote- rapia deve ser administrada imediatamente após serem obtidos estudos e culturas apropriados. As infecções fúngicas estão aumentando em freqüên- cia sendo difíceis de diagnosticar. O tratamento empírico com drogas fungicidas é indicado, se uma Em pacientes com pneumonite refratária, deve-se suspeitar de Pnemocystis carinii ou de infecção viral e confirmada através de broncoscopia e lava- do broncoalveolar e tratada apropriadamente. A te- rapia empírica com trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX), anfotericina e aciclovir, quase sem- pre com transfusões de granulócitos, é freqüente- mente necessária. As transfusões de granulócitos podem ser úteis em pacientes neutropênicos com sepse Gram-negativa mas não apresenta benefício

comprovado como profilaxia. Em pacientes com imunossupressão induzida por drogas, em risco de infecções oportunistas, TMP-SMX deve ser admi- Em pacientes que sofrem de lise rápida de célu- las leucêmicas associada com terapia inicial, hipe- ruricemia, hiperfosfatemia e hipercalemia podem ser prevenidas através de rigorosa atenção à hidra- tação, alcalinização urinária e monitoração eletro- lítica. A hiperuricemia pode ser minimizada pela administração de alopurinol (um inibidor da xantina oxidase) antes de iniciar a quimioterapia para re- Embora os princípios básicos no tratamento da LLA e LMA sejam semelhantes, os esquemas medi- camentosos diferem.

LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA (Leucemia Linfocítica Aguda) A LLA é a malignidade mais comum em crianças, Também ocorre em adolescentes e apresenta um pico Os fatores prognósticos favoráveis incluem a idade de 3 a 7 anos, contagens de leucócitos < 25.000/µL, morfologia FAB L1 (ver TABELA 138.4), um cariótipo celular leucêmico com > 50 cromossomos e t(12;21), e sem doença do SNC ao diagnóstico. Os fatores des- favoráveis são um cariótipo celular leucêmico com cro- mossomos que são normais em número, mas anormais em morfologia (pseudiplóides), aumento de idade em adultos e imunofenótipo de célula B com imunoglobu- Independentemente dos fatores de risco, a seme- lhança da remissão inicial é? 95% em crianças e 70 a 90% em adultos. Dentre as crianças, dois terços deve- rão ter uma sobrevida de 5 anos livre da doença e apa- rentemente estarão curadas. A maioria dos protocolos investigatórios seleciona pacientes com fatores de ris- co precários para terapia mais intensa, uma vez que o risco e toxicidade do tratamento são sobrecarregados Vários esquemas enfatizam a introdução precoce de um esquema intensivo de multidrogas. A remis- são pode ser induzida com prednisona oral diaria- mente e vincristina IV semanalmente, com adição de antraciclina ou asparaginase. Outras drogas e com- binações, que podem ser introduzidas precocemen- te no tratamento, são citarabina e etoposida e ciclo- fosfamida. Em alguns esquemas, administra-se dose intermediária ou alta de metotrexato IV com auxílio de leucovorina. As combinações e suas dosagens são modificadas conforme a presença de fatores de ris- co. Um local importante de infiltração leucêmica são

Merck_11b.p65 935 CAPÍTULO 138 ? LEUCEMIAS / 935 as meninges (ver MENINGITE CRÔNICA E SUBAGU- DA no Cap. 176); a profilaxia e o tratamento podem incluir altas doses de metotrexato intratecal, arabino- silcitosina e corticosteróides. A irradiação de todo o cérebro ou do nervo craniano pode ser necessária, sendo essencial para pacientes em alto risco de doen- ça do SNC (por exemplo, contagem de leucócitos e A maioria dos esquemas inclui tratamento de ma- nutenção com metotrexato e mercaptopurina. A du- ração da terapia é geralmente de 2,5 a 3 anos, mas pode ser mais breve com esquemas mais intensos em fases iniciais. Para um paciente em remissão com- pleta contínua por 2,5 anos, o risco de recidiva, após a suspensão da terapia, é de cerca de 20%, geralmen- te em um 1 ano. Desse modo, quando for possível interromper o tratamento, a maioria dos pacientes A recidiva ocorre geralmente na medula óssea mas também pode ocorrer no SNC ou nos testículos,iso- lada ou simultaneamente. A recidiva medular é um evento ruim. Embora se possam reduzir as remissões em 80 a 90% das crianças (30 a 40% dos adultos), as remissões subseqüentes tendem a ser breves. En- tretanto, uma pequena proporção de pacientes, que apresenta recidivas tardias de medula óssea, pode con- seguir remissões secundárias prolongadas livres da doença podendo até se curar. Caso se disponha de um irmão com sistema HLA compatível, advoga-se o transplante de medula óssea (TMO) para pacientes A doença do SNC pode ser a primeira evidência de recidiva, mesmo naqueles que tiveram profilaxia eficaz do SNC. O tratamento inclui injeção intrate- cal de metrotexato (com ou sem citarabina ou corti- costeróides) 2 vezes por semana até o desapareci- mento de todos os sinais. A maioria dos esquemas inclui quimioterapia de reindução sistêmica devido O papel da droga intratecal contínua ou irradiação do SNC não é clara. A recidiva testicular pode ser evidenciada clinicamente por edema firme, indolor, dos testículos ou ser identificada na biópsia de roti- na. Se for clinicamente evidente o envolvimento tes- ticular unilateral, o testículo aparentemente não en- volvido deve ser submetido a biópsia. O tratamento é através de irradiação dos testículos envolvidos e administração de terapia de reindução sistêmica como no caso de recidiva isolada do SNC.

LEUCEMIA MIELOGÊNICA AGUDA (Leucemia Mielóide Aguda; Leucemia Mielocítica Aguda) A incidência de LMA aumenta com a idade; é a leucemia aguda comum em adultos. A LMA pode

ser associada com quimioterapia ou irradiação As características prognósticas mais importan- tes são a idade, fase mielodisplásica precedente, leucemia secundária, cariótipo celular leucêmico (ver TABELA 138.4), contagem de leucócitos e pre- sença de bastonetes de Auer. A classificação FAB isoladamente não prediz a resposta. As taxas de indução à remissão variam de 50 a 85%. Os pa- cientes > 50 anos (especialmente aqueles > 65 anos) são menos prováveis de conseguir a remis- são. A incapacidade de atingir a remissão pode-se relacionar a óbito ou à resistência a drogas decor- rente de infecção ou sangramento durante o pe- Ocorre um período de sobrevida prolongado, livre da doença, conforme relatos, em 20 a 40% de pacientes e aumenta para 40 a 50% em pacien- tes jovens tratados com TMO. Os pacientes com A terapia inicial tem o objetivo de induzir a re- missão. O tratamento difere muito da LLA pelo fato de que a LMA responde a algumas drogas. O esque- ma de indução básica inclui a citarabina através de infusão IV contínua por 5 a 7 dias, a daunorrubicina ou idarrubicina é administrada IV por 3 dias durante este período. Alguns esquemas incluem 6-tioguanina, etoposida, vincristina e prednisona, mas suas con- tribuições não são claras. Geralmente, o tratamento resulta em mielossupressão significativa; assim, qua- se sempre por períodos prolongados, clinicamente antes da recuperação da medula óssea. Durante este período, é vital o cuidado preventivo e de suporte Na leucemia promielocítica aguda(LPA) e em alguns outros casos de LMA, a coagulação intra- vascular disseminada (CID) pode ocorrer à apre- sentação e piorar quando a lise celular leucêmica libera pró-coagulantes. Na LPA, o ácido todo-trans- retinóico corrigirá a CID em 2 a 5 dias e, quando em combinação com daunorrubicina ou idarrubici- na, pode-se conseguir remissão em 80 a 90% dos Após conseguir a remissão, muitos esquemas envolvem uma fase de intensificação com estas ou outras drogas; os esquemas de altas doses de citara- bina podem aumentar as taxas de remissão, parti- cularmente quando administrados com intensifica- ção em pacientes < 60 anos. Geralmente, não é ad- ministrada profilaxia de SNC, pois com um melhor controle da doença sistêmica, a leucemia do SNC é uma complicação menos freqüente. O tratamento de manutenção não tem um papel demonstrado em pa- cientes com LMA que receberam tratamento inten- sivo. Os locais extramedulares são envolvidos na recidiva isolada com pouca freqüência.

Merck_11b.p65 936 LEUCEMIA CRÔNICA LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA (Leucemia Linfática Crônica) É uma expansão clonal de linfócitos aparentemen- te maduros, que envolve linfonodos e outros te- cidos linfóides, com infiltração progressiva da Setenta e cinco por cento dos casos são diag- nosticados em pacientes > 60 anos. A LLC é duas a três vezes mais comum em homens que em mu- lheres. A etiologia é desconhecida, mas algumas são familiares. A leucemia linfocítica crônica (LLC) é rara no Japão e na China e aparentemente não aumenta em imigrantes japoneses dos EUA, suge- rindo um fator genético.

Patologia Provavelmente, o acúmulo de linfócitos inicia- se na medula óssea e dissemina-se para outros te- cidos linfóides. Geralmente, na doença tardia, a he- matopoiese anormal resulta em anemia, neutro- penia, trombocitopenia e produção diminuída de imunoglobulina. Muitos pacientes desenvolvem hi- pogamaglobulinemia e resposta de anticorpos pre- judicada, a qual às vezes parece relacionar-se à ati- vidade de célula T supressora. Outra anormalidade imunorreguladora é a suscetibilidade a doenças auto-imunes caracterizada por anemias imuno-he- molíticas (geralmente com teste de Coombs-posi- tivo) ou trombocitopenia. Existe um pequeno risco A descrição tradicional da LLC tem sido o do subtipo mais comum (ou seja, a forma de célula B), o que representa quase todos os casos. Em 2 a 3% casos, a expansão clonal é de célula T, no tipo, e até este grupo apresenta um subtipo (por exem- Além disso, foram categorizados outros padrões leucêmicos sob LLC: leucemia pró-linfocítica, fase leucêmica de linfoma cutâneo de célula T (ou seja, síndrome de Sézary), leucemia de células cabelu- das, leucemização de linfomas (ou seja, alterações leucêmicas observadas nos estágios avançados de linfoma maligno). A diferenciação desses subtipos da LLC típica geralmente é franca.

Sintomas e sinais O início geralmente é insidioso e, com freqüên- cia, é diagnosticada inicialmente pelos testes san- güíneos incidentais ou durante avaliação de linfa- denopatia assintomática. Geralmente, o paciente sintomático apresenta queixas inespecíficas de fa-

diga, anorexia, perda de peso, dispnéia aos esfor- ços ou a sensação de plenitude abdominal (devido a um baço aumentado ou nódulos palpáveis). Os achados iniciais incluem linfadenopatia generali- zada e hepatomegalia e esplenomegalia de mínima a moderada. Com a progressão da doença, pode surgir palidez decorrente de anemia. A infiltração cutânea pode ser um achado dos pacientes com LLC de células T. Ocorre uma predisposição à infecção bacteriana na doença tardia devido à hipogamaglo- bulinemia e granulocitopenia.

Achados laboratoriais e diagnóstico A característica principal da doença é uma lin- focitose permanente e absoluta (> 5.000/µL) e um Ao diagnóstico pode haver, incomumente, anemia moderada e trombocitopenia devido à infiltração da medula óssea (10% dos casos), esplenomegalia Alguns pacientes terão hipogamaglobulinemia (< 15% dos casos), e ocasionalmente pode-se encon- trar o pico de imunoglobulinas séricas monoclo- nais do mesmo tipo presente na superfície das cé- Em um paciente assintomático, a LLC pode ser diagnosticada a partir de contagens sangüíneas anormais. Por outro lado, suspeita-se de LLC num paciente com início insidioso de características inespecíficas, mencionadas anteriormente, que apresente linfadenopatia generalizada. O diagnós- tico é então confirmado pelo hemograma e aspi- rado de medula óssea. A linfocitose reativa asso- ciada a infecções virais pode ser diferenciada pelo quadro clínico e presença de linfócitos atípicos no esfregaço sangüíneo. As células, na LLC de células B, co-expressam os marcadores de célula B, CD5 e CD23. O diagnóstico diferencial é sim- plificado por imunofenotipagem. Os linfomas linfocíticos com uma fase leucêmica são associa- dos a células circulantes, maiores que as observa- das na LLC com núcleos chanfrados proeminen- tes. As células da síndrome de Sézary (ou seja, núcleos cerebriformes) e as leucemias de células cabeludas (ou seja, projeções citoplasmáticas) tam- O estadiamento clínicoé útil para prognóstico e tratamento. Duas abordagens comuns ao estadiamento são a Rai, que se baseia primariamente nas alterações hematológicas, e a Binet, baseada na extensão da doença (ver TABELA 138.5).

Prognóstico e tratamento A sobrevida média dos pacientes com LLC de cé- Um paciente nos Estádios 0 a II, ao diagnóstico, po-

Merck_11b.p65 937 CAPÍTULO 138 ? LEUCEMIAS / 937 TABELA 138.5 ? ESTADIAMENTO CLÍNICO DE LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA Classifica??o Descri??o e est?dio Rai Estádio 0 Linfocitose absoluta de > 10.000/µL no sangue e ? 30% de linfócitos na medula óssea Estádio I Estádio 0 mais linfonodos aumen- tados Estádio II Estádio I mais hepato ou espleno- megalia Estádio III Estádio II mais anemia com Hb < 11g/dL Estádio IV Estádio III mais trombocitopenia com contagens plaquetárias < 100.000/µL Binet Estádio A Linfocitose absoluta de > 10.000/µL no sangue e ? 30% de linfócitos na medula óssea; Hb ? 10g/dL, plaquetas > 100.000/µL, £ 2 sí- tios envolvidos* Estádio B O mesmo que para o Estádio A, mas 3 a 5 sítios envolvidos Estádio C O mesmo que para o Estádio A ou B, mas Hb < 10g/dL ou plaque- tas < 100.000/µL * Sítios considerados: cervical, axilar, inguinal, hepáti- co, esplênico, linfático.

dem ter uma sobrevida de 5 a 20 anos sem tratamen- to. Um paciente em Estádio III ou IV tem maior pro- A progressão para insuficiência da medula óssea em geral associa-se a uma sobrevida curta. Os pacientes com LLC são mais prováveis de desenvolver maligni- Embora a LLC seja progressiva, alguns pacien- tes podem ser assintomáticos durante anos; não é indicada a terapia até ocorrer progressão ativa ou sintomas. O cuidado de suporte inclui transfusões de concentrados de hemácias para a anemia e trans- fusões plaquetárias, em caso de sangramento asso- ciado à trombocitopenia, e antimicrobianos para infecções bacterianas, fúngicas ou virais. As últi- mas associam-se em geral à neutropenia e agama- globulinemia; portanto, a antibioticoterapia deve ser bactericida. O herpes zóster é comum e geralmen- te dermatômico. A resposta ao aciclovir e drogas antivirais relacionadas é geralmente satisfatória. As infusões terapêuticas de -globulina devem ser con- sideradas no paciente com hipogamaglobulinemia e

infecções refratárias ou, como profilaxia, quando ocor- O tratamento específico inclui quimioterapia, corti- costeróides e radioterapia. Não se tem comprovado que o tratamento prolonga a sobrevida. O supertratamento Quimioterapia ? As drogas alquilantes, es- pecialmente clorambucil, isoladamente ou com corticosteróides, tem sido utilizada há bastante tempo para a LLC de célula B. Entretanto, a fludarabina é mais eficaz. As remissões são mais prolongadas com outros tratamentos, embora a vantagem da sobrevida não tenha sido demons- trada. O interferon- (IFN- ), desoxicoformici- na e 2-clorodesoxiadenosina têm sido altamente eficazes na leucemia de células cabeludas. Os pacientes com leucemia pré-linfocítica e leuce- mização de linfomas geralmente necessitam qui- mioterapia de drogas múltiplas e quase sempre Tratamento com corticosteróides ? Anemia imuno-hemolítica e trombocitopenia são indicações para terapia com corticosteróides. Prednisona, em doses de 1mg/kg ao dia, pode ocasionalmente re- sultar em uma melhora rápida e acentuada de pa- cientes com LLC avançada, embora a resposta fre- qüentemente seja breve. As complicações metabó- licas e o aumento da taxa e da gravidade das infec- ções exigem cautela para seu uso prolongado. A prednisona utilizada com fludarabina aumenta o Radioterapia ? Pode-se administrar irradiação local para as áreas de linfadenopatia, ou envolvi- mento hepático e esplênico, para alívio sintomáti- co temporário. A irradiação corpórea total em pe- quenas doses também tem sido satisfatória.

LEUCEMIA MIELOCÍTICA CRÔNICA (LeucemiaMielóideCrônica;LeucemiaMielogênica Crônica; ou Leucemia Granulocítica Crônica) É a mieloproliferação clonal causada pela trans- formação de uma célula-tronco pluripotente e clinicamente caracterizada por surpreendente A LMC pode ocorrer em ambos os sexos. Em- bora possa surgir em qualquer idade, a média etá- ria é de aproximadamente 45 anos, sendo incomum antes dos 10 anos de idade.

Patologia A LMC caracteriza-se por produção excessiva de granulócitos, primariamente na medula óssea, mas também nos sítios extramedulares (por exem- plo, baço, fígado). Embora a produção de granuló-

Merck_11b.p65 938 citos predomine, o clone neoplásico inclui hemá- cias, megacariócitos, monócitos e até algumas cé- lulas T e B. As células-tronco normais são retidas e podem surgir após a supressão medicamentosa do clone da LMC. A medula óssea é hipercelular, mas em 20 a 30% de pacientes a mielofibrose desen- volve-se, geralmente após vários anos. Na maioria dos pacientes, o clone da LMC progride para uma fase acelerada e crise blástica final. Nesse momen- to, os tumores de células blásticas podem se de- senvolver em outros sítios extramedulares (por exemplo, SNC, linfonodos, pele).

Sintomas e sinais Os pacientes quase sempre são assintomáti- cos precocemente; a LMC pode ser diagnostica- Em outros pacientes, o início insidioso de sinto- mas inespecíficos (por exemplo, fadiga, fraque- za, anorexia, perda de peso, febre, sudorese no- turna, sensação de plenitude abdominal) podem suscitar avaliação imediata. Inicialmente, pali- dez, sangramento e equimoses fáceis, bem como linfadenopatia são incomuns, mas esplenomega- lia moderada ou ocasionalmente extrema é co- mum (60 a 70% dos casos). Com a progressão da doença, pode aumentar a esplenomegalia, ocor- rendo palidez e sangramento. Febre, linfadeno- patia acentuada e envolvimento cutâneo são de- senvolvimentos de risco.

Achados laboratoriais No paciente assintomático, a contagem de leucó- citos é geralmente < 50.000/µL. No paciente sinto- mático, a contagem de leucócitos é geralmente de A contagem plaquetária é normal ou moderadamen- te aumentada, e a Hb é geralmente > 10g/dL. Nos esfregaços sangüíneos, observam-se todos os está- gios de diferenciação granulocítica, embora em pa- cientes com contagens de leucócitos < 50.000/µL, os granulócitos imaturos podem ser incomuns. As concentrações eosinofílicas e basofílicas podem ser surpreendemente aumentadas, mas as concentra- ções linfo e monocíticas podem ser normais. Po- dem estar presentes algumas hemácias nucleadas, e a morfologia de células sangüíneas é normal. A Mesmo ao diagnóstico, alguns pacientes podem apresentar alguma mielofibrose. A fosfatase alca- O cromossomo Philadelphia (Ph, anteriormente denominado Ph1) pode ser demonstrado em quase todos os pacientes (95%) através de análise cro- mossômica. Embora o cromossomo 22 seja fre- qüentemente referido como o cromossomo Ph, o

achado correto é uma translocação recíproca t(9; 22) com um fragmento do cromossomo 9, contendo o oncogene c-abl translocado para o cromossomo 22, onde a fusão a um outro gene bcr resulte em fusão genética (ABL-BCR) e em translocação de um frag- ABL-BCR é importante na patogênese e expressão da LMC. Em alguns pacientes, a redistribuição do gene bcr pode ser mostrada por estudos molecula- Durante a fase acelerada da progressão da doen- ça, desenvolvem-se anemia e trombocitopenia. Os basófilos podem aumentar e a maturação granu- locítica pode ser defeituosa. A proporção de célu- las imaturas e o escore da fosfatase alcalina neutro- fílica podem aumentar. Na medula óssea, pode se desenvolver mielofibrose, podendo-se observar os sideroblastos à microscopia. A evolução de clone neoplásico pode-se associar ao desenvolvimento de A evolução posterior pode levar à crise blástica com mieloblastos (60% dos pacientes), linfoblastos (30%) e megacariocitoblastos (10%). Em 80% des- ses pacientes, as anormalidades cromossômicas adi- cionais ocorrem freqüentemente.

Diagnóstico A LMC é relativamente fácil de diagnosticar devido à esplenomegalia associada, leucocitose com granulócitos imaturos e eosinofilia e basofilia ima- turas, baixos níveis de fosfatase alcalina leucocitá- ria e a presença do cromossomo Ph. No diagnósti- co diferencial, a leucocitose de pacientes com mie- lofibrose geralmente associa-se com hemácias nu- cleadas, hemácias em forma de lágrima, anemia e trombocitopenia. As reações leucemóides mielói- des resultantes do câncer ou infecção não se asso- ciam com eosinofilia e basofilia absolutas tendo geralmente um escore aumentado de fosfatase al- calina leucocitária.

Prognóstico A LMC Ph-negativa e a leucemia mielomonocí- tica crônica (LMMC) têm um prognóstico pior que a LMC Ph-positiva. Seu comportamento clínico assemelha-se ao da síndrome mielodisplásica. Com exceção dos casos em que o TMO pode ser utiliza- do com sucesso, o tratamento não é curativo. En- tretanto, o uso de IFN- tem prolongado a sobrevi- da média de 3 a 4 anos para 5 a 8 anos. Dos pacien- tes, 5 a 10% vão a óbito em 2 anos do diagnóstico, e 10 a 15% a cada ano subseqüente, 90% dos óbitos seguem-se a uma crise blástica ou fase acelerada da doença. A sobrevida média após crise blástica é de aproximadamente 8 a 12 meses se a remissão for alcançada.

Merck_11b.p65 939 CAPÍTULO 138 ? LEUCEMIAS / 939

Tratamento O objetivo usual do tratamento é paliativo, não a cura. Em geral, os sintomas e os achados físicos são diretamente relacionados à contagem leucoci- tária; portanto, a manutenção de uma contagem de leucócitos total < 25.000/µL geralmente ajuda a pre- A hidroxiuréia e outras drogas mielossupressivas podem manter o paciente assintomático por perío- dos prolongados, através da manutenção da conta- gem total de leucócitos < 10.000/µL, mas as remis- sões verdadeiras não foram alcançadas, uma vez que persiste o clone Ph-positivo na medula. Um TMO de um doador compatível durante a fase inicial da doença pode resultar em períodos prolongados li- vres da doença e em desaparecimento permanente do clone Ph-positivo; o TMO durante a fase acelera- da ou de crise blástica tem sido menos bem-sucedi- do (ver também Cap. 149). Na LMC Ph-positiva, o IFN- produz remissão hematológica, com o desa- parecimento de células Ph-positivas na medula em 20 a 25% dos pacientes, e prolonga a sobrevida. O IFN- 3 a 5 milhões de unidades/m2 ao dia s.c. é o A hidroxiuréia é a droga citotóxica de escolha se o IFN não puder ser utilizado. A droga tem toxicida- de cumulativa pequena, mas deve ser administrada As contagens de leucócitos aumentam, em geral, logo após a interrupção da droga. A dose inicial é geral- mente 1 a 2g ao dia VO em doses igualmente dividi- das. As contagens sangüíneas devem ser seguidas a O bussulfam não é mais recomendado. Outras dro- gas mielossupressivas têm sido utilizadas para tratar a fase crônica da LMC, incluindo 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, melfalan e ciclofosfamida. Entretanto, como nenhum estudo demonstrou a superioridade Embora a irradia?ão esplênica seja raramente utilizada, pode ser útil em casos refratários de LMC ou em pacientes terminais com esplenomegalia acentuada. A dose total geralmente varia de 6 a 10Gy liberadas em frações de 0,25 a 2Gy ao dia. O tratamento deve começar com doses muito baixas A esplenectomia pode aliviar o desconforto abdominal, melhorar a trombocitopenia e aliviar as necessidades de transfusão, quando a esplenecto- mia não pode ser controlada com quimioterapia e irradiação. Não há evidência de que a esplenecto- mia desempenha um papel significante durante a fase crônica de LMC.

O tratamento durante a fase de transforma- ?ão blástica atinge a remissão em cerca de 50% dos pacientes com transformação linfoblástica; os esquemas usados baseiam-se no tipo celular da crise blástica. As remissões e sobrevida tendem a ser breves. Em 20 a 25% dos pacientes com transfor- mação mieloblástica, as remissões podem ser con- seguidas, mas geralmente a sobrevida é breve.

SÍNDROME MIELODISPLÁSICA É um distúrbio clonal proliferativo em que a me- dula óssea normal ou hipercelular associa-se à A síndrome mielodisplásica (SMD) é um gru- po de síndromes (pré-leucemia, anemias refratá- rias, leucemia mielocítica crônica Ph-negativa, leucemia mielomonocítica crônica, metaplasia mielóide agnogênica) comumente observada em pacientes > 50 anos. Sua incidência é desconhe- cida, mas está aumentando, provavelmente em parte devido ao aumento de proporção de idosos na população e um aumento no tratamento asso- ciado a leucemias. A exposição ao benzeno e ra- diação podem se relacionar ao seu desenvolvimen- to. Na fase pré-leucêmica de algumas das leuce- mias secundárias (por exemplo, após exposição a droga ou tóxico), produção celular defeituosa ou alterada pode ser observada com as característi- cas diagnósticas de mielodisplasia.

Patologia A SMD caracteriza-se por proliferação clonal de células heatopoiéticas, incluindo as formas eritróide e megacariocítica. A medula óssea é normal ou hi- percelular, e a hematopoiese ineficaz causa citopenias variáveis, sendo a mais freqüente a anemia. O dis- túrbio na produção celular é também associado com as anormalidades celulares morfológicas na medula e no sangue. Pode ocorrer hematopoiese extrame- dular, levando à hepatomegalia e esplenomegalia. A mielofibrose está ocasionalmente presente ao diag- A classificação, de acordo com o sistema FAB, é mostrada na TABELA 138.6. O clone da SMD é ins- tável e tende a progredir para LMA.

Sintomas e sinais O paciente apresenta-se com quadro clínico va- riável, dependendo da classificação da SMD e do grau de distúrbio dehematopoiese. Os sintomas ini- ciais podem ser fraqueza e fadiga associadas com anemia. Dependendo do grau de anormalidades fun- cionais e numéricas de plaquetas e leucócitos, po- dem estar presentes sangramento e febre associados com infecção. Outros achados inespecíficos incluem anorexia, perda de peso e uma sensação de plenitu- de abdominal (causada por espleomegalia).

Achados laboratoriais A anemia é a característica mais comum, geral- mente associada à macro e anisocitose. Com os

TABELA 138.6 ? SÍNDROME MIELODISPLÁSICA: ACHADOS MEDULARES E SOBREVIDA Sobrevida m?dia Classifica??o Crit?rios (anos) Anemia refratária

Anemia refratária com sideroblastos Anemia refratária com excesso de blastos

Leucemia mielomono- cítica crônica Anemia refratária com excesso de blastos em transformação Anemia com reticulocitopenia, medula normal ou hipercelular ? 5 com hiperplasia eritróide e diseritropoiese; blastos £ 5% O mesmo que a anemia refratária com sideroblastos anelados ? 5 > 15% de CMN Alguma citopenia de 2 ou mais linhagens celulares com anor- 1,5 malidades morfológicas das células sangüíneas; medula hi- percelular com diseritropoiese e degranulopoiese; blastos = 5 a 20% de CMN O mesmo que anemia refratária com excesso de blastos com 1,5 monocitose absoluta no sangue; aumento significativo nos precursores de monócitos medulares Anemia refratária com excesso de blastos com 1 ou mais do 0,5 seguinte: ? 5% dos blastos no sangue, 20 a 30% dos blastos na medula, bastonetes de Auer nos precursores de granulócitos CMN = células medulares nucleadas.

contadores celulares automáticos, essas alterações são indicadas por aumento de volume corpuscular médio (VCM) e amplitude de volume de distribui- ção de hemácias (RDW). Algum grau de trombo- citopenia é usual; ao esfregaço sangüíneo, as pla- quetas variam em tamanho, e algumas parecem hipogranulares. A contagem de leucócitos pode ser normal, aumentada ou diminuída. A granularidade citoplasmática neutrofílica é anormal, com aniso- citose e números variáveis de grânulos. Os eosinó- Podem ser observadas pseudocélulas de Pelger- Huët. A monocitose é característica do subgrupo de leucemia mielomonocítica crônica, e células mielóides imaturas podem ocorrer nos subgrupos menos diferenciados. O padrão citogenético é ge- ralmente anormal, com uma ou mais anormalida- des citogenéticas clonais quase sempre envolven- do os cromossomos 5 ou 7.

Diagnóstico A SMD deve ser considerada em um paciente com anemia refratária inexplicada e confirmada por uma medula óssea normal ou hipercelular, com as caracte- A proporção de blastos é < 30%. Em alguns pacien- tes, as características megaloblásticas podem indi- car a necessidade de medir os níveis de folato e vita- mina B Uma anormalidade citogenética clonal adicional estabelece o diagnóstico. O sangue e a CAPÍTULO 139 ? LINFOMAS / 941 medula óssea devem ser cuidadosamente examina- dos para definir a classificação FAB.

Prognóstico e tratamento O prognóstico é altamente dependente da clas- sificação (ver TABELA 138.6) e de alguma doença associada. Os pacientes com anemia refratária ou anemia refratária com sideroblastos são menos pro- váveis de progredir para formas mais agressivas Não há tratamento estabelecido para SMD. O tratamento é de suporte com transfusões de hemá- cias, conforme indicado, e antibioticoterapia para infecção. Em alguns pacientes, o tratamento com citocina (eritropoietina para suportar necessidades de hemácias, fator estimulante de colônia de gra- nulócitos para controlar granulocitopenia sintomá- tica grave, e, quando disponível, trombopoietina para trombocitopenia grave) pode servir como im- portante suporte hematopoiético. O TMO alogênico não é recomendado para pacientes > 50 anos. Os fatores estimulantes de colônia (por exemplo, fator estimulante de colônia de granulócitos, fator esti- mulante de colônia de granulócitos e macrófagos) aumentam as contagens de neutrófilos e a produ- ção de eritropoietina em 20 a 25% de casos, mas a A resposta da SMD à quimioterapia da LMA é se- melhante à da LMA, após serem consideradas ida- de e cariótipo.

139 / LINFOMAS São um grupo heterogêneo de neoplasias que surgem nos sistemas reticulo- endoteliais e linfáticos.

Os principais tipos são a doença de Hodgkin e linfoma não-Hodgkin. Um tipo incomum é a mi- cose fungóide.

DOENÇA DE HODGKIN É uma proliferação maligna disseminada de célu- las tumorais que surgem do sistema linforreti- cular, envolvendo especialmente o tecido linfo- nodal e medula óssea.

Incidência e etiologia Anualmente, nos EUA, 6.000 a 7.000 novos ca- sos são diagnosticados. A proporção homem: mulher é de 1,4:1. A doença de Hodgkin é rara

Merck_11b.p65 941 antes da idade de 10 anos e observa-se uma distri- buição etária bimodal, com um pico dos 15 a 34 anos e outro após os 60 anos. Entretanto, o segun- do pico pode ser um artefato de diagnóstico pato- lógico impreciso, uma vez que a maioria dos ca- sos diagnosticados após os 60 anos são um grau intermediário de linfomas não-Hodgkin (LNH ? ver adiante). Os estudos epidemiológicos não en- A causa é desconhecida, mas os pacientes com a doença de Hodgkin parecem apresentar susceti- bilidade genética (conforme demonstrado em es- tudos com gêmeos) e associações ambientais (por exemplo, ocupação, como é o caso dos trabalha- dores da madeira; infecção pelo vírus Epstein- Barr; infecção por HIV).

Patologia O diagnóstico depende da identificação de célu- las de Reed-Sternberg (células grandes binuclea- das) nos linfonodos ou outros locais. Os infiltrados celulares de fundo são heterogêneos e consistem de histiócitos, linfócitos, monócitos, plasmócitos e eosinófilos. A doença de Hodgkin tem quatro As células de Reed-Sternberg em geral são CD15+ e CD30+ à imunofenotipagem. A doença de Hodgkin, com predominância de linfócitos, pode ser confundida com LNH de células B rica em cé- lulas T; esclerose nodular, celularidade mista e doença de Hodgkin com depleção de linfócitos podem ser confundidas com LNH de células gran- des anaplásicas Ki-1.

Sintomas e sinais Os sintomas e sinais relacionam-se primaria- mente ao local, quantidade e extensão do envolvi- mento da massa nodal. A maioria dos pacientes apresenta-se com adenopatia cervical e mediasti- nal, mas sem queixas sistêmicas. Outras manifes- tações desenvolvem-se à medida que a doença dis- semina-se através do sistema reticuloendotelial, geralmente entre sítios contíguos. A taxa de pro- gressão varia de acordo com o subtipo histológico (ver TABELA 139.1). Prurido intenso pode ocorrer inicialmente; febre, sudorese noturna e perda de peso são freqüentes quando estão envolvidos nodos vísceras (fígado) ou medula óssea. A febre de Pel- Ebstein (alguns dias a várias semanas de tempera- Embora o mecanismo não seja claro, pode ocorrer dor imediata em áreas enfermas, após ingestão de bebida alcoólica, proporcionando uma evidência precoce para o diagnóstico.

O envolvimento ósseo pode produzir dor com lesões vertebrais osteoblásticas (vértebras ?marmó- reas?) e raramente lesões osteolíticas com fratura por compressão. A pancitopenia é ocasionalmente causada por invasão da medula óssea, geralmente pelo tipo de depleção de linfócitos. A invasão epidural, que comprime a medula espinhal, pode levar à paraplegia. Podem resultar síndrome de Horner e paralisia laríngea quando os linfonodos aumentados comprimem respectivamente os ner- Dores neurálgicas seguem-se à compressão de raí- zes nervosas. Raramente, ocorrem lesões intracra- nianas, gástricas e cutâneas e, se presentes, suge- A obstrução intra ou extra-hepática do ducto biliar por massas tumorais produz icterícia. O edema de membro inferior pode seguir-se à obstrução linfática na pelve ou virilha. A compressão traqueobrônquica pode causar grave dispnéia e sibilo. A infiltração do parênquima pulmonar pode simular consolidação lobar ou broncopneumonia e resultar em cavitação A maioria dos pacientes apresenta um defeito lentamente progressivo da imunidade tardia ou mediada por células (função de células T), que con- tribui para a doença avançada, com infecções co- muns bacterianas e não habituais, fúngicas, virais e por protozoários (ver Cap. 151). A imunidade humoral (produção de anticorpos) ou a função da célula B está deprimida na doença avançada. Há evidência de caquexia. Os pacientes freqüentemente morrem devido à sepse.

Achados laboratoriais Pode estar presente leucocitose polimorfonuclear leve a moderada. Pode ocorrer linfocitopenia ini- cialmente, podendo tornar-se pronunciada na doen- ça avançada. A eosinofilia está presente em cerca

TABELA 139.1 ? SUBTIPOS HISTOPATOLÓGICOS DA DOENÇA DE HODGKIN Tipo Apresenta??o Incid?ncia Progress?o Predomina o linfócito Esclerose nodular

Celularidade mista Depleção de linfócitos Algumas células de Reed-Sternberg 3% e muitos linfócitos Tecido fibroso denso* circunda nódulos 67% de tecido de Hodgkin Um número moderado de células de 25% Reed-Sternberg com um infiltrado misto de fundo Numerosas células de Reed-Sternberg e 5% fibrose extensa Relativamente lenta ou indolente relativamente lenta ou indolente (ocasionalmente) Progressão intermediária ou moderada; agressiva Agressiva

de 20% dos pacientes, podendo-se observar trom- bocitose. A anemia, freqüentemente microcítica, em geral desenvolve-se na doença avançada. Na ane- mia avançada, a reutilização defeituosa de ferro é caracterizada por ferro sérico baixo, capacidade de Pode surgir hiperesplenismo, mas principalmente em pacientes com esplenomegalia acentuada. A ele- vação dos níveis séricos de fosfatase alcalina, ge- ralmente indica envolvimento da medula óssea ou fígado, ou ambos. Aumentos na fosfatase alcalina leucocitária, haptoglobina sérica, VHS, cobre séri- co e outros reagentes da fase aguda geralmente re- fletem doença ativa.

Diagnóstico O complexo de sintomas de aumento de linfono- dos (especialmente cervicais) e adenopatia mediasti- nal, com ou sem febre, sudorese noturna e perda de peso, sugere linfoma; entretanto, a doença de Hodgkin, pode ser definitivamente diagnosticada através de bióp- sia linfonodal, que revela presença de células de Reed- Sternberg em um quadro histológico característico. A doença de Hodgkin é muito rara na ausência de linfa- denopatia. A biópsia de amostras pode então ser obti- da da medula óssea, fígado ou outro tecido parenqui- matoso. Os anticorpos monoclonais para certos antí- genos nas células de Reed-Sternberg (por exemplo, LeµM1 [CD15] e CD30 [Ber-H2]) são importantes em certos casos que podem ser confundidos com lin- O diagnóstico diferencial da doença de Hodgkin versus linfadenopatias causadas por mononucleose infecciosa, toxoplasmose, citomegalovírus, LNH ou leucemia pode ser difícil. O quadro clínico também pode ser simulado por carcinoma broncogênico, sar- coidose, TB e diversas doenças com esplenomega- lia como achado predominante (ver Cap. 141).

Estadiamento Radioterapia, quimioterapia ou combinação de am- bas são potencialmente curativas, mas a extensão ou estádio da doença deve ser primeiramentedescrito. O sistema de estadiamento Ann Arbor é comumente utili- zado (ver TABELA 139.2). A modificação de Cotswold ao estadiamento de Ann Arbor utiliza X para designar um sítiovolumoso de doença (> um terço do diâmetro Os procedimentos não invasivos para o estadia- mento incluem TC do tórax, abdome e pelve e cin- tilografia por gálio. A cintilografia óssea e a IRM geralmente não são necessárias. A linfangiografia pode ser indicada em pacientes com TC abdominal e pélvica. Os estudos clínicos, que tentam detectar a doença abaixo do diafragma, podem ser falsa- mente positivos ou negativos (incluindo esplenec-

Merck_11b.p65 943 CAPÍTULO 139 ? LINFOMAS / 943 tomia), biópsia de linfonodos mesentéricos e retroperineais (especialmente aqueles aumentados à TC ou linfangiografia) e biópsia de núcleo da me- dula óssea e de fígado devem ser consideradas quan- do decisões terapêuticas serão significativamente afetadas. Entretanto, indicações de estadiamento por laparotomia têm diminuído significativamen- te. Podem ser considerados somente pacientes cujo estádio clínico seja IIA, ou menor, e nos quais seja planejada a irradiação de campo em manto. Se o paciente irá receber quimioterapia, não é necessá- rio o estadiamento por laparotomia.

Tratamento Os esquemas de químio ou radioterapia curam a maioria dos pacientes. A doença nodal pode ser erradicada em > 95% dos casos com 4 a 4,5 sema- nas de 4.000 a 4.400cGy dentro da área tratada. Além disso, a irradiação das regiões adjacentes (campo estendido) a 3.600cGy é padrão, visto que a doença dissemina-se rapidamente por contigüidade. Os pa- cientes com subclassificação E também podem res- ponder à radioterapia, embora quase sempre se re- comendem a químio e a radioterapia combinadas. O tratamento é baseado principalmente em pacientes patologicamente estadiados, embora pacientes sele- cionados possam ser considerados para a radiotera- pia primária sem estadiamento patológico.

TABELA 139.2 ? ESTADIAMENTO DE ANN HARBOR DA DOENÇA DE HODGKIN E LINFOMA NÃO-HODGKIN Est?gio* Crit?rios I Apenas em um linfonodo II Em dois ou mais linfonodos no mesmo lado do diafragma III Nos linfonodos, baço, ou ambos, e am- bos os lados do diafragma 1 Acima dos vasos renais (por exemplo, nó- dulos do baço; esplênicos, hilares, ce- líacos e portais) 2 No abdome inferior (nódulos periaórticos, pélvicos ou inguinais) IV Envolvimento extranodal (por exemplo, medula óssea, pulmão, fígado) * Subclassificação E indica envolvimento extranodal adja- cente ao linfonodo envolvido (por exemplo, doença dos nódu- los mediastinais e adenopatia hilar com infiltração pulmonar adjacente são classificadas como Estádio IIE). Os estádios podem ser ainda classificados por A para indicar ausência ou B para indicar presença de sintomas constitucionais (perda de peso, febre ou sudorese noturna). Os sintomas B geralmente ocorrem nos Estádios III e IV (20 a 30% de pacientes).

A doen?a nos Estádios I, IIA e IIB pode ser tratada com radioterapia isolada, com uso de cam- po estendido para incluir todas as áreas com linfo- nodos acima do diafragma e, na maioria dos casos, os linfonodos periaórticos para a bifurcação da aorta e pedículo esplênico. Esse tratamento cura cerca de 80% dos pacientes. A cura refere-se a estar livre da doença por 5 anos após a terapia, após os quais a recidiva é muito rara. Em pacientes com doença mediastinal volumosa, a radioterapia isoladamen- te apresenta uma alta taxa de recorrência; a qui- mioterapia seguida de radioterapia resulta em um sobrevida livre de recidiva em cerca de 75% dos pacientes. Em pacientes selecionados no Estádio IA da doença e esclerose nodular ou histologia com predominância de linfócitos, somente radioterapia Para a doen?a no Estádio IIIA1, a irradiação nodal total (de manto e ?Y? invertido) resulta em sobrevida global de 85 a 90%, com sobrevida livre de doença de 65 a 75% em 5 anos. Em casos sele- cionados (por exemplo, apenas doença esplênica mínima), uma radioterapia menos intensiva (omis- Entretanto, para a maioria dos pacientes que apre- sente a doença nos Estádios IIB e IIIA1, a químio e a radioterapia são geralmente indicadas. Para a doen?a no Estádio IIIA2, a combinação de qui- mioterapia é geralmente utilizada com ou sem ra- dioterapia de regiões ganglionares volumosas. Têm- Visto que a radioterapia isolada não consegue curar a doença de Hodgkin no Estádio IIIB, é ne- cessária a quimioterapia combinada isolada ou esse tratamento combinado com radioterapia. As taxas No Estádio IVA e doen?a B, a combinação de quimioterapia, particularmente MOPP (meclore- tamina, vincristina, procarbazina, prednisona) ou ABVD (doxorrubicina, bleomicina, vimblastina, dacarbazina) tem produzido remissão completa em 70 a 80% dos pacientes com > 50% livres de doen- ça e provavelmente curados em 10 a 15 anos. O esquema ABVD tornou-se o padrão para a maio- ria dos casos baseados nos resultados de estudos randomizados recentes. O uso de MOPP e ABVD alternados ou de combinações híbridas não têm- se comprovado superiores ao esquema ABVD em estudos prospectivos. Outras drogas eficazes in- cluem as nitrosuréias, ifosfamida, cisplatina ou carboplatina e etoposida. Os pacientes que não conseguem obter cura completa ou recidiva em 6 a 12 meses apresentam um mau prognóstico. Os transplantes autólogos, utilizando medula óssea, produtos celulares periféricos, têm sido realiza- dos em pacientes selecionados; os esquemas de

Merck_11b.p65 944 recuperação geralmente não são curativos. Os transplantes autólogos podem curar até 50% dos pacientes fisicamente elegíveis à intensificação do tratamento e responsivos à indução de quimiote- rapia de recuperação. Os transplantes alogênicos não se demonstraram superiores não sendo reco- mendados. Os transplantes autólogos também es- tão sendo estudados em pacientes de alto risco ao diagnóstico inicial.

LINFOMAS NÃO-HODGKIN É a proliferação monoclonal maligna de células lin- fóides em sítios do sistema imunológico, incluindo A classificação patológica dos linfomas não- Hodgkin (LNH) continua a evoluir, refletindo no- vos conhecimentos sobre as células em bases bio- lógicas e etiológicas dessas doenças. A evolução do LNH varia de indolente e inicialmente bem-to- lerado a rapidamente fatal. Um quadro semelhante ao da leucemia pode-se desenvolver em até 50% das crianças e em aproximadamente 20% dos adul- tos com alguns tipos de LNH.

Incidência e etiologia O LNH ocorre mais freqüentemente que a doen- ça de Hodgkin. Anualmente, nos EUA, cerca de 50.000 novos casos são diagnosticados em todas as Sua causa é desconhecida, embora, como as leuce- mias, as evidências experimentais substanciais su- giram uma causa viral para alguns linfomas. Por exemplo, o retrovírus da leucemia-linfoma de célu- las T humano (HTLV-1) foi isolado e parece ser en- dêmico no sudeste do Japão, Caribe, América do Sul e sudeste dos EUA. A doença aguda do adulto ca- racteriza-se por uma evolução clínica fulminante, com infiltrados cutâneos, linfadenopatia, hepatos- plenomegalia e leucemia. As células leucêmicas são células T malignas, muitas delas com núcleos convolutos. Freqüentemente, desenvolve-se hiper- calcemia relacionada a fatores humorais, ao invés Tem-se observado em pacientes aidéticos uma incidência aumentada de LNH, particularmente dos tipos imunoblástico, e de células não clivadas (linfoma de Burkitt). Tem-se relatado envolvimen- to primário do SNC e doença disseminada. Em cerca de 30% dos casos, os linfomas geralmente são precedidos por linfadenopatia generalizada, sugerindo que a estimulação policlonal de células B precede a gênese do linfoma. As redistribuições do gene C-myc são características de linfomas as-

sociados à AIDS. A resposta à quimioterapia é pos- sível, mas a toxicidade é comum e as infecções oportunistas continuam a ocorrer, resultando em breve sobrevida.

Patologia A ?Working Formulation? classifica o LNH nas categorias de prognósticos com implicações te- rapêuticas como segue (NOTA ? As designações prognósticas são baseadas em dados de sobrevida de pacientes tratados antes de 1980 e podem não refletir precisamente os resultados em pacientes submetidos a tratamento moderno, conforme dis- cutido em Tratamento, adiante): · Linfomas de baixo grau (38%): de células pe- quenas clivadas e foliculares e difusas; de célu- · Linfomas de grau intermediário (40%): de cé- lulas grandes foliculares; de células pequenas clivadas; de células grandes e pequenas; células · Linfomas de alto grau (20%): linfoma imuno- blástico; linfoma linfoblástico; células pequenas clivadas; linfoma de células pequenas (tipo · Linfomas diversos (2%): linfomas compostos, micose fungóide, histiocítico verdadeiro e outros Uma nova classificação patológica, a REAL (?Revised European-American Lymphoma Classi- fication?), foi introduzida recentemente sendo gra- dualmente adotada. Esta classificação é valiosa para identificar entidades não reconhecidas na ?Working Formulation? e possui capacidade especial para in- corporar imunofenótipo, genótipo e citogenética nas categorias diagnósticas. Entre os mais novos linfo- mas importantes estão os tumores linfóides asso- ciados à mucosa (TLAM ? ver Cap. 23); linfoma de células em manto, uma doença de mau prognós- tico anteriormente classificada como linfoma de células pequenas clivadas, e o linfoma anaplásico A imunofenotipagem, usando tecido tumoral fresco ou fixado, revela que 80 a 85% dos LNH originam-se de células B, 15% de células T e < 5% de histiócitos verdadeiros (monócitos-macrófagos) ou células nulas indefinidas. Além disso, estudos imunológicos têm mostrado que os linfomas origi- nam-se de diferentes estágios da ativação e dife- renciação linfóides normais. Entretanto, exceto em certos linfomas de células T, a classificação imu- nológica não desempenha um papel importante na estratégia do tratamento.

Merck_11b.p65 945 CAPÍTULO 139 ? LINFOMAS / 945

Sintomas e sinais Embora existam diversas manifestações clínicas, muitos pacientes apresentam-se com linfadenopa- tia periférica assintomática. Os linfonodos aumen- tados são fibroelásticos e isolados e tornam-se pos- teriormente coalescentes. A doença local é aparen- te, em alguns pacientes, mas a maioria apresenta áreas múltiplas de envolvimento. O anel de Waldeyer (especialmente as amígdalas) é o local ocasional de envolvimento. A linfadenopatia mediastinal e re- troperitoneal pode causar sintomas de compressão em diversos órgãos. Os locais extranodais podem dominar o quadro clínico (por exemplo, o envolvi- mento gástrico pode simular carcinomas GI, e o linfoma intestinal pode causar síndrome de malab- sorção). A pele e os ossos estão envolvidos inicial- mente em 15% dos pacientes com linfoma de célu- las grandes difusas e em 7% com linfoma linfo- cítico pequeno. Cerca de 33% dos pacientes, com dor abdominal extensa ou doença torácica desen- Perda de peso, febre, sudorese noturna e astenia Dois problemas são comuns no LNH, mas raros na doença de Hodgkin: 1. congestão e edema fa- cial e cervical podem resultar da pressão na veia cava superior (veia cava superior ou síndrome me- diastinal superior); e 2. compressão ureteral dos lin- fonodos pélvicos pode interferir no fluxo urinário A anemia está presente no início da doença em cerca de 33% dos pacientes e eventualmente desen- volve-se na maioria. Ela pode ser causada por san- gramento devido a envolvimento GI ou a níveis bai- xos de plaquetas, hemólise devido a hiperesplenis- mo ou anemia hemolítica Coombs-positiva, infiltra- ção da medula óssea pelo linfoma, ou supressão medular devido a drogas ou irradiação. A fase leu- cêmica desenvolve-se em 20 a 40% dos linfomas linfocíticos e raramente em linfomas de grau inter- mediário. Os linfomas de alto grau freqüentemente podem ser leucêmicos. A hipogamaglobulinemia devido à diminuição progressiva da produção de imu- noglobulinas ocorre em 15% dos pacientes e pode O linfoma de células grandes Ki-1-positivo, linfoma de subgrupo de grau intermediário (célu- las grandes difusas), que afeta tanto crianças como adultos através do antígeno Ki-1 (CD30) em célu- las malignas. O CD30 também é observado em cé- lulas Reed-Sternberg, ao passo que o CD15 limita- se à doença de Hodgkin. Os linfomas são hetero- gêneos; a imunofenotipagem mostra que 75% dos casos são originários das células T, 15% dos casos são originários de células B e 10% não são classifi-

cados. Os pacientes apresentam lesões cutâneas rapidamente progressivas, adenopatia e lesões vis- cerais. Podem ser confundidos com doença de Em crianças, o LNH pode ser de células peque- nas não clivadas (linfoma de Burkitt), de células gran- des, difusas ou do tipo linfoblástico. Os linfomas infantis apresentam problemas diferentes (por exem- plo, envolvimento GI ou meníngeo) e são tratados de modo diferente dos linfomas de adultos. O tipo linfoblástico representa uma variação da leucemia linfoblástica aguda (tipo células T), já que ambas têm predileção pela medula, sangue periférico, pele e envolvimento SNC, e os pacientes freqüentemen- te apresentam-se com adenopatia mediastinal e sín- drome da veia cava superior. Linfomas foliculares são raramente observados em crianças.

Diagnóstico O LNH deve ser diferenciado da doença de Hodgkin, leucemias aguda e crônica, carcinoma metastático, mononucleose infecciosa, TB (especialmente TB pri- mária com adenopatia hilar) e outras causas de linfa- denopatia, incluindo pseudolinfoma devido à fenitoí- na. O diagnóstico pode ser feito somente pelo estudo histológico do tecido excisado. A destruição da arqui- tetura linfonodal normal e invasão da cápsula e gordu- ra adjacente por células neoplásicas características são os critérios histológicos habituais. Os estudos imuno- fenotípicos para determinação da origem das células identificarão os subtipos específicos e auxiliarão a de- finir o prognóstico e poderão ser úteis às decisões tera- pêuticas (ver adiante). A demonstração da presença do antígeno leucocitário comum CD45 por imunoperoxi- dase descarta carcinoma metastático, que freqüente- mente está no diagnóstico diferencial das malignida- des ?indiferenciadas?. O teste para antígeno comum de superfície pode ser feito sobre tecidos fixados. A maioria dos estudos de marcadores de superfície tam- bém podem ser feitos em tecidos fixados com méto- dos de imunoperoxidase.Aredistribuição genética (para documentar clonalidade de células T ou B) e citogené- tica requerem tecido fresco.

Estadiamento Existe LNH localizado, mas a doença é disse- minada em cerca de 90% dos linfomas foliculares e 70% dos linfomas difusos, quando reconheci- dos pela primeira vez. Os procedimentos de es- tadiamento clínico são os mesmos indicados para a doença de Hodgkin (ver anteriormente), com ex- ceção da laparotomia e esplenectomia, que rara- mente são necessárias. TC de abdome e pelve po- dem revelar locais de doenças paraórticas e me- sentéricas. O estadiamento final de LNH (ver TA- entretanto, baseia-se mais freqüentemente em Inicialmente, os sintomas constitucionais tendem a ser menos comuns no LNH que na doença de Hodgkin e não alteram o prognóstico. A infiltração de órgãos é mais disseminada e a medula óssea e o sangue periférico podem estar envolvidos. Deve-se obter biópsia de medula óssea para determinação do envolvimento medular em todos os pacientes, quan- do se altere a recomendação de tratamento (por exemplo, seleção de irradiação isolada para linfoma localizado de baixo grau, considerando a terapia in- tratecal para linfoma de grau intermediário, deter- minando o ?International Prognostic Index? [IPI]).

Prognóstico e tratamento A histopatologia, estádio da doença e (em al- guns relatórios) resultados de estudos de marcador de superfície influenciam significativamente o prognóstico e resposta ao tratamento. Os pacientes com linfomas de células T geralmente apresentam um prognóstico pior que aquele para os tipos de

TABELA 139.3 ? RESULTADO SEGUNDO O GRUPO DE RISCO DEFINIDO PELO ?INTERNATIONAL PROGNOSTIC INDEX? Sobrevida Sobrevida Resposta de 2 anos de 5 anos Sobrevida Sobrevida Grupo de Fatores de Pacientes* completa livre de livre de de 2 anos de 5 anos risco risco (n) (%) (%) recidiva (%) recidiva (%) (%) (%)

Baixo 0 ou 1 35 87 79 70 84 73 Baixo-intermediário 2 27 67 66 50 66 51 Alto-intermediário 3 22 55 59 49 54 43 Alto 4 ou 5 16 44 58 40 34 26 * Total de 2.031 pacientes, incluindo 1.385 na amostra de treinamento e 646 na amostra de validação. Adaptado a partir de The International Non-Hodgkin´s Lymphoma Prognostic Factors Project: ?A predictive model for aggressive non-Hodgkin´s lymphoma?.N. Engl. J. Med. 329(14):987-994, 1997.

células B, embora os resultados dos programas re- centes de tratamento intensivo possam minimizar essa diferença. Outros fatores que afetam adversa- mente o prognóstico são o mau estado, idade > 60 anos, nível elevado de DHL, massas tumorais vo- lumosas (diâmetro > 10 cm), e mais de dois sítios Recentemente, foi relatado um índice de prog- nóstico para os linfomas imunoblásticos mistos, de células grandes difusas. O IPI considera cinco ca- tegorias: idade, estado geral, nível de DHL, núme- ro de sítios extranodais e estádios. Os grupos prog- nósticos de riscos baixo, intermediário baixo, in- termediário alto e alto podem ser definidos (ver TABELA 139.3). O IPI também está sendo estuda- Tratamento de doen?a localizada (Estádios III e IV) ? Em linfomas em baixo grau, os pacientes raramente apresentam-se com doença localizada, mas quando isso ocorre, a radioterapia regional pode oferecer controle a longo prazo. Entretanto, podem Aproximadamente metade do pacientes com lin- fomas de grau intermediário apresenta-se com doença localizada. Os pacientes devem receber quimioterapia combinada e irradiação regional, a Os pacientes com linfomas de alto grau, linfo- mas linfoblásticos, ou linfomas de células peque- nas não clivadas (linfoma de Burkitt), mesmo que aparentemente localizados, devem receber combi- nação de quimioterapia intensiva com profilaxia meníngea. O tratamento pode requerer quimiote- rapia de manutenção (linfoblástico), mas espera- Tratamento de doen?a avan?ada (Estádios III e IV) ? O tratamento varia consideravelmente com os linfomas indolentes ou de baixo grau. Uma abor- dagem do tipo observar e esperar, um tratamento com um único agente alquilante, ou programas de duas e três drogas, podem ser utilizados. O interferon, as- sim como outros modificadores de resposta biológi- ca, podem ser benéficos em alguns casos. Relató- rios recentes de terapia de anticorpos radiomarca- dos também pode parecer promissores. Embora a sobrevida possa ser prolongada, em termos de anos, ocorre recidiva tardia, resultando em um prognósti- Em pacientes com linfomas de grau intermediá- rio, a combinação de drogas do esquema CHOP (ci- clofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona) é padrão. A regressão completa da doença em 50 a 70% dos pacientes é esperada, dependendo da classi- ficação IPI. Aproximadamente 70% de pacientes to- talmente responsivos, após 2 anos do término de tra- tamento, são raros.

Merck_11b.p65 947 CAPÍTULO 139 ? LINFOMAS / 947 Os novos esquemas de quimioterapias, utilizan- do o suporte do fator de crescimento, ainda estão em estudo. Os dados preliminares sugerem que es- quemas de altas doses podem ser superiores ao CHOP. Foram relatados um esquema intensivo al- ternativo para linfomas de células pequenas não clivadas (de Burkitt) e CODOX-M/IVAC (ciclofos- famida, vincristina, doxorrubicina, metotrexato, ifosfamida, etoposida, citarabina) resultando em Os pacientes com linfomas linfoblásticos de células T são tratados de modo semelhante àque- les com leucemia de células T infantil, ou seja, com esquemas intensivos de quimioterapias, incluindo tratamento profilático do SNC. Os resultados são encorajadores com uma taxa de cura de, pelo me- Tratamento de recidiva ? A primeira recidiva após quimioterapia inicial é quase sempre tratada com transplante de células-tronco. Os pacientes devem ter fisiologicamente £ 65 anos e uma doen- ça responsiva, bom estado geral e uma fonte de cé- lulas-tronco não contaminada, bem como um nú- mero de células-tronco CD34+ inadequado. A res- posta tumoral é geralmente avaliada com um es- quema de recuperação de quimioterapia secundá- ria. As células-tronco são colhidas do sangue peri- férico ou medula óssea. O produto da célula-tron- co pode ser removido (de células tumorais por métodosin vitro) ou positivamente selecionado (co- leta de células CD34+), e logo o ?pool? de células- tronco pode ser expandido in vitro. A terapia de consolidação mieloablativa pode incluir quimiote- rapia com ou sem irradiação total do corpo. A imu- noterapia pós-tratamento (por exemplo, interferon, O transplante autólogo (as próprias células- tronco) é recomendado como terapia de recupera- ção para todos os pacientes elegíveis com recor- rência quimiossensível. Se um doador HLA-com- patível estiver disponível, o transplante alogênico (células-tronco de um parente doador) pode ser considerado para aqueles com linfomas de alto grau, envolvimento de medula óssea ou sangüíneo, ou linfomas de baixo grau. O alotransplante de célu- las-tronco é livre de células tumorais contami- nantes, podendo proporcionar um efeito teorica- mente benéfico de enxerto versus linfoma. Essas vantagens devem ser equilibradas pelos riscos sig- nificativamente aumentados do procedimento de Pode-se esperar a cura em 30 a 50% dos pacien- tes elegíveis com linfomas de graus intermediário Nos linfomas de baixo grau, permanece incerto se a cura pode ser obtida com transplante, embora a

sobrevida seja superior à terapia paliativa secun- dária isolada. A taxa de mortalidade do transplante mieloablativo diminuiu dramaticamente para 2 a 5% na maioria dos procedimentos autólogos e < Uma nova área de investigação é o papel dos trans- plantes autólogos como primeiro tratamento, ao diag- nóstico inicial. Utilizando a IPI, os pacientes de alto risco podem ser identificados e selecionados para a dose de intensificação. Os dados preliminares suge- Uma seqüela tardia da quimioterapia padrão e de alta dose é a ocorrência de neoplasias secun- dárias, especialmente mielodisplasias e leucemia mielogênica aguda. A quimioterapia combinada com radioterapia aumenta este risco, embora sua incidência seja ainda de apenas cerca de 3%. Um evento especial tardio em mulheres jovens com doença de Hodgkin tratadas com radioterapia é a incidência aumentada de câncer de mama.

LINFOMA DE BURKITT (Linfoma de Células Pequenas não Clivadas) Embora raro nos EUA, o linfoma de Burkitt, é endêmico na África Central. Pode se apresentar na infância com um aumento rápido da mandíbula ou como uma massa ovariana. Mais freqüentemente, aparece como uma doença abdominal volumosa, qua- Em adultos, pode ser volumosa e generalizada, quase sempre com envolvimentos maciços do fígado, baço A patologia revela uma taxa mitótica alta e um padrão de céu estrelado de linfócitos malignos de proliferação rápida. A doença está estreitamente relacionada ao vírus Epstein-Barr (EBV) no linfo- ma endêmico, entretanto, é incerto se o EBV de- sempenha um papel etiológico. O linfoma de Burkitt tem características citogenéticas, geralmen- te t(8; 14), envolvendo o oncogene C-myc. O esta- diamento inclui TC torácica, biópsia de medula óssea, citologia de fluido cerebroespinhal e cinti- O tratamento deve ser iniciado urgentemente e os estudos de estadiamento acelerados devido ao rápi- do crescimento tumoral. Com o tratamento, a sín- drome da lise tumoral pode ser uma complicação de morte celular rápida. Um alto nível de DHL prog- nostica esta complicação, e os pacientes devem re- ceber hidratação, alopurinol, alcalinização e aten- ção aos eletrólitos (para prevenir ou tratar hiperca- lemia), possível nefropatia do ácido úrico e disfun- ção renal aguda, hipocalcemia e hiperfosfatemia. A alta dose, a quimioterapia combinada de breve cur- so pode ser altamente curativa (> 75%). É essencial a profilaxia meníngea. Ocasionalmente, a doença é completamente ressecada antes da quimioterapia, mas a terapia agressiva é ainda indicada.

MICOSE FUNGÓIDE É um linfoma crônico de células T, raro, que afeta primariamente a pele e ocasionalmente os ór- A micose fungóide é rara quando comparada com a doença de Hodgkin e linfoma não-Hodgkin (LNH), e ao contrário da maioria dos outros linfomas, surge insidiosamente. Pode surgir na forma de erupção crônica pruriginosa difícil de ser diagnosticada. Ini- cialmente é do tipo semelhante a placas, pode se dis- seminar e envolver quase toda a pele, tornar-se no- dular e, eventualmente, apresentar envolvimento sis- têmico. As lesões podem se ulcerar. O diagnóstico patológico é retardado, já que só surgem muito gra- dualmente quantidades suficientes de células linfomatosas nas lesões cutâneas. Os estudos de imunofenotipagem mostram que as células malig- nas são células T maduras (T4+, T11+, T12+). Estão presentes microabscessos de Pautrier característicos na epiderme. A maioria dos pacientes tem > 50 anos na época do diagnóstico, a partir da qual a expecta- tiva média de vida é de cerca de 7 a 10 anos, mesmo sem tratamento. Em alguns casos, uma fase leucê- mica chamada síndrome de Sézaryé caracterizada pelo surgimento de pequenos linfócitos T, com nú- cleos cerebriformes no sangue periférico.

Tratamento A radioterapia com feixe de elétrons, na qual a maior parte da energia é absorvida nos primeiros 5 a 10mm de tecido, e o uso tópico de mostarda ni- trogenada comprovaram-se altamente eficazes no controle da doença. As placas também podem ser tratadas com luz solar e corticosteróides tópicos. O tratamento sistêmico com agentes alquilantes e an- tagonistas do ácido fólico produzem regressão tu- moral transitória. A fototerapia extracorpórea com uma droga quimiossensível tem demonstrado su- cesso modesto. Os inibidores da adenosina desa- minase, fludarabina e 2-clorodesoxiadenosina, tam- bém são novas drogas promissoras.

CAPÍTULO 140 ? DISCRASIAS PLASMOCITÁRIAS / 949 140 / DISCRASIAS PLASMOCITÁRIAS É um grupo de distúrbios diversos clínica e bioquimicamente caracterizados por proliferação desproporcional de um clone de células B, e a presença de subunidades de imunoglobulinas ou polipeptídeos estrutural e eletroforeti- camente homogêneos (monoclonais), no soro e na urina.

Patogênese e classificação (Para classificação e características das imunoglo- bulinas, ver CÉLULAS B E IMUNIDADE HUMO- RAL no Cap. 146.) Normalmente, a produção de imunoglobulinas é heterogênea (policlonal), com cada clone plas- mocitário secretando apenas uma cadeia pesada (gama [ ], mi [µ], alfa [ ], delta [ ] ou ípsilon [ ]) e uma cadeia leve (kapa [ ] ou lambda [ ]) duran- te seu ciclo vital. Um ligeiro excesso de cadeias leves é normalmente produzido e pequenas quanti- dades de cadeias leves policlonais (£ 40mg por 24h) A proliferação desproporcional de um clone re- sulta em um aumento correspondente ao nível sé- rico de seu produto molecular secretado, a proteí- na imunoglobulínica monoclonal (proteína M). A proteína M é prontamente detectada como um alto pico simétrico homogêneo (pico M) com mobili- dade , ou à eletroforese sérica ou urinária. A 2 imunofixação ou imunoeletroforese é necessária para identificar a classe de cadeias pesada e leve da proteína. A magnitude do pico M é relacionada ao número de células na produção corpórea de proteí- na M; assim, essas proteínas são marcadores de A maioria das proteínas M parece ser produtos normais de um único clone que se tornou superabun- dante; não são qualitativamente anormais. Algumas proteínas M mostram atividade de anticorpos, mais freqüentemente direcionada para auto-antígenos e antígenos bacterianos. A análise recente sugere que a expressão dos genes imunoglobulínicos que indu- zem a produção de proteínas M ocorre de forma an- Os níveis séricos de imunoglobulinas, ao contrá- rio da imunoglobulina monoclonal, comumente se reduzem. A produção prejudicada de imunoglobuli- na em mielomas múltiplos pode ser devido à pre- sença de um monócito ou macrófago que suprime a maturação de células B normais em plasmócitos que secretam anticorpos. As discrasias plasmocitárias variam de condições assintomáticas, aparentemente estáveis (em que apenas a proteína está presente), a

Merck_11b.p65 949 neoplasias clinicamente sintomáticas e progressivas (por exemplo, mieloma múltiplo). Raramente, as discrasias plasmocitárias transitórias foram descri- tas em pacientes com hipersensibilidade (sulfona- mida, fenitoína e penicilina), supostas infecções vi- rais e cirurgia cardíaca. As discrasias plasmocitárias estão classificadas na TABELA 140.1.

GAMOPATIA MONOCLONAL DE SIGNIFICAÇÃO INDETERMINADA É a presença de proteína M no soro ou urina em pes- A incidência de gamopatias monoclonais de significação indeterminada (GMSI) aumenta com a idade, de 1% de pessoas com idade de 25 anos a Muitos casos são aparentemente benignos. En- tretanto, até 25% progridem para malignidade de célula B ou mieloma, que podem não se tornar cli- nicamente aparentes até após os 20 anos. A evolu- ção é impossível de predizer. As GMSI são tam- bém associadas a outras doenças (ver TABELA 140.1). Nessas circunstâncias, os componentes M séricos podem representar respostas de anticorpos A avaliação laboratorial geralmente mostra níveis séricos baixos de proteína M (< 3g/dL) ou na urina (< 300mg/24h) que são estáveis com o tempo, ní- veis normais de outras imunoglobulinas séricas e sem lesões ósseas ou proteinúria de Bence Jones; a me- Não se recomenda nenhum tratamento. Os pa- cientes devem ser observados quanto a alterações clínicas e imunoquímicas cada 4 a 6 meses.

MACROGLOBULINEMIA (Macroglobulinemia Primária ou de Waldenström) É uma discrasia plasmocitária maligna de células B que normalmente sintetizam e secretam IgM.

TABELA 140.1 ? CLASSIFICAÇÃO DAS DISCRASIAS PLASMOCITÁRIAS (DP) Categoria Sintomas Dist?rbios Coment?rios e exemplos Gamopatia Assintomática, Associada a neoplasias monoclonal geralmente não não linforreticulares de significado progressiva desconhecido Associada a condições inflamatórias crônicas e infecciosas Associada a vários ou- tros distúrbios

Macroglobulinemia Mieloma múltiplo Amiloidose sistêmica pri- mária não hereditária Discrasias Sintomáticas, pro- plasmocitárias gressivas malignas

Discrasias plasmocitárias transitórias Doenças de cadeia pesada Especialmente carcinomas de próstata, rim, trato GI, mama e árvore biliar Colecistite crônica, osteomielite, TB, pielo- nefrite, artrite reumatóide Líquen mixedematoso, doença hepática, ti- reotoxicose, anemia perniciosa, miastenia grave, doença de Gaucher, hipercoleste- rolemia familiar, sarcoma de Kaposi incidência relacionada à idade IgM IgG, IgA, somente cadeias leves (Bence Jones), IgD, IgE, não secretora Geralmente só cadeias leves (Bence Jones), mas ocasionalmente moléculas intactas de imunoglobulinas (IgG, IgA, IgM, IgD) Doença de cadeia pesada IgG (cadeia ) Doença de cadeia pesada IgA (cadeia ) Doença de cadeia pesada IgM (cadeia µ) Doença de cadeia pesada IgD (cadeia ) Associada à hipersensibilidade a drogas, infecções virais e cirurgia cardíaca

Dentre os pacientes com gamopatia monoclo- nal, 12% apresentam macroglobulinemia. Peque- nos componentes monoclonais IgM são encontra- dos no soro em cerca de 5% dos pacientes com lin- foma não-Hodgkin de células B; esta circunstância foi denominada linfoma macroglobulinêmico. Adi- cionalmente, proteínas IgM estão ocasionalmente presentes em pacientes com leucemia linfocítica A macroglobulinemia é clinicamente distinta do assemelha-se à doença linfomatosa. A causa é des- conhecida. Os homens são afetados mais freqüente- Muitas manifestações clínicas de macroglobuli- nemia são devidas a grandes quantidades de macro- globulina de alto peso molecular circulante no plas- ma. Algumas dessas proteínas M monoclonais são anticorpos direcionados à IgG autóloga (fatores reumatológicos) ou a antígenos I (crioaglutininas).

Sintomas e sinais A maioria dos pacientes é assintomática, mas muitos apresentam-se com manifestações da sín-

Merck_11b.p65 950 drome de hiperviscosidade: fadiga, fraqueza, san- gramento cutâneo e mucoso, distúrbios visuais, cefaléia e diversas outras manifestações neuroló- gicas variáveis. Quando predominam alterações cardiopulmonares, elas estão associadas a uma fa- lha circulatória causada por aumento do volume plasmático. Sensibilidade ao frio ou fenômeno de Raynaud pode-se associar com a presença de uma crioglobulina ou crioaglutinina. Alguns pacientes apresentam como problema principal infecções O exame pode mostrar linfadenopatia genera- lizada, púrpura, hepatosplenomegalia e ingurgi- tamento acentuado e estreitamento localizado de veias retinianas, as quais se assemelham a salsi- chas ligadas. A amiloidose ocorre em 5% dos pacientes.

Diagnóstico A maioria dos diagnósticos de gamopatia mo- noclonal precede-se de descoberta incidental de proteína sérica total elevada ou anemia. O diag- nóstico é estabelecido pela demonstração típica de pico M à eletroforese de proteína sérica que

CAPÍTULO 140 ? DISCRASIAS PLASMOCITÁRIAS / 951 comprova ser a IgM através de imunoeletrofore- A anemia moderada com grande formação de Ocasionalmente ocorrem leucopenia, linfocitose relativa e trombocitopenia. As crioglobulinas, o fator reumatóide ou as crioaglutininas podem estar presentes; neste último caso, o teste de Coombs direto geralmente é positivo. Podem estar presen- tes diversos distúrbios de coagulação e de função plaquetária. Os resultados dos estudos sangüíneos de rotina podem ser confusos na presença de uma crioproteína ou se a viscosidade estiver acentuada- mente aumentada. As imunoglobulinas normais Os estudos imunoeletroforéticos de urina concen- trada freqüentemente mostram uma cadeia leve mo- noclonal (geralmente ), mas a proteinúria de Bence Jones flagrante é incomum. Os raios X dos ossos Os estudos de medula óssea mostram um aumento variável nos plasmócitos, linfócitos e linfócitos plas- macitóides. O material do ácido periódico de Schiff (PAS)-positivo pode estar presente em células linfói- Além disso, a biópsia linfonodal é freqüentemente interpretada como linfoma linfocítico plasmacítico ou A síndrome da hiperviscosidade pode ser diag- nosticada pelo achado fundoscópico de veias reti- nianas semelhantes a salsichas ligadas. Hemorra- gias retinianas, exsudatos, microaneurismas e pa- piledema indicam estádios muito avançados. A vis- cosidade sérica relativa é geralmente > 4,0 (nor- mal, 1,4 a 1,8) em pacientes com a síndrome da hiperviscosidade.

Prognóstico e tratamento A evolução é variável, mas tende a ser mais be- nigna que a do mieloma. A sobrevida média é de cerca de 5 a 7 anos. Idade > 60 anos, anemia e crio- Freqüentemente, os pacientes não necessitam de tratamento por muitos anos. Se houver hipervis- cosidade, o tratamento inicial consiste em plasma- ferese, que reverte rapidamente as anormalidades neurológicas e hemorrágicas causadas por níveis altos de IgM. A plasmaferese quase sempre neces- Em geral, em alguns pacientes, é necessária a quimioterapia a longo prazo com agentes alqui- lantes orais, geralmente clorambucil; entretanto, pode ocorrer a toxicidade da medula óssea (ver em MIELOMA MÚLTIPLO , adiante). Pode-se utili- zar o clorambucil 0,03 a 0,09mg/kg ao dia ou pul- sos de 0,25mg/kg ao dia por 4 dias a cada 4 a 6

Merck_11b.p65 951 semanas. Melfalan ou ciclofosfamida, administra- dos da mesma forma que para o mieloma múlti- plo, são possíveis alternativas, e prednisona oral (1mg/kg ao dia por 4 dias a cada 4 a 6 semanas) pode ser acrescentada. Resultados recentes com o análogo purínico, fludarabina, e 2-clorodesoxia- denosina têm sido encorajadores e oferecem al- ternativas a pacientes não responsivos às drogas alquilantes orais padrão. O interferon reduz a pro- teína M em alguns pacientes.

MIELOMA MÚLTIPLO (Mieloma Plasmocitário; Mielomatose) É uma doença neoplásica progressiva caracteri- zada por plasmocitomas medulares (tumores plasmocitários da medula) e superprodução de uma imunoglobulina monoclonal completa (IgG, IgA, IgD ou IgE) ou proteína de Bence Jones O mieloma múltiplo é geralmente associado a lesões osteolíticas múltiplas, hipercalcemia, ane- mia, lesão renal e suscetibilidade aumentada a in- fecções bacterianas; a produção normal de imuno- globulinas está prejudicada. A incidência é estima- da em 2 a 3/100.000 pessoas, a proporção homem: mulher é 1,6:1, e a maioria dos pacientes têm > 40 anos. A prevalência em negros é duas vezes maior que em brancos.

Etiologia e patogênese A etiologia é desconhecida. A relação é sugerida pelo achado de sarcoma de Kaposi associado ao herpesvírus nas células dendríticas das culturas de mieloma dos pacientes. Este vírus codifica um ho- mólogo da interleucina-6; a interleucina-6 humana promove o crescimento do mieloma e estimula a A análise das seqüências genéticas imunoglobulí- nicas e os marcadores celulares de superfície suge- rem a transformação maligna de uma célula cen- tral pós-germinal.

Patologia Desenvolvem-se osteoporose ou lesões osteolíti- cas isoladas ou difusas, geralmente na pelve, espi- nha, costelas e crânio. As lesões são devido à reposi- ção óssea pela expansão de plasmacitomas ou um fator secretado por plasmócitos malignos (fator ativador de osteoclastos). As lesões osteolíticas são geralmen- te múltiplas mas ocasionalmente são massas intra- medulares solitárias. Os plasmocitomas extra-ósseos são incomuns, mas podem ocorrer em qualquer ór- gão, especialmente no trato respiratório superior.

Os plasmacitomas produzem IgG em cerca de 55% de pacientes com mielomas e IgA em cerca de 20% desses pacientes com IgG e IgA, 40% tam- bém têm proteinúria de Bence Jones. O mieloma de cadeia leve é encontrado em 15 a 20% dos pa- cientes; seus plasmócitos secretam apenas cadeias leves monoclonais livres (proteínas de Bence Jones ou ) e o pico M está geralmente ausente na ele- troforese sérica. Os pacientes com o subgrupo de cadeia leve tendem a apresentar maior incidência de lesões ósseas líticas, hipercalcemia, insuficiên- cia renal e amiloidose que outros pacientes com mieloma. O mieloma IgD é responsavel por cerca de 1% dos casos; os níveis séricos são quase sem- pre relativamente baixos; a proteinúria de Bence Somente alguns casos de mieloma IgE foram rela- tados. O mieloma não secretor (pico M no soro ou Os depósitos de amilóides (ver Cap. 18) ocor- rem em 10% dos pacientes com mieloma e são es- pecialmente prováveis naqueles com proteinúria de Bence Jones.

Sintomas e sinais As apresentações mais comuns incluem dor es- quelética persistente inexplicada (especialmente nas costas ou tórax), insuficiência renal ou infecções bac- terianasrecidivantes.Asfraturaspatológicasecolap- so vertebral são comuns; o último pode levar à com- pressão da medula espinhal e paraplegia. A insufi- ciência renal (mieloma renal) pode ser causada por formação de cilindros nos túbulos renais, atrofia de célulasepiteliaistubularesefibroseintersticial.Aane- mia, algumas vezes com fraqueza e fadiga, predomi- na em alguns pacientes e poucos apresentam mani- festações da síndrome de hiperviscosidade (ver MA- CROGLOBULINEMIA, anteriormente). A linfadenopa- tia e a hepatosplenomegalia são raras.

Diagnóstico No paciente com proteína M no soro, um dos três achados preenche os critérios para o diagnós- tico de mieloma; camadas ou agregados de plas- mócitos, lesões osteolíticas (sem evidência de car- cinoma metastático ou doença granulomatosa), ou Os exames sangüíneosmostram anemia normo- A contagem de leucócitos e plaquetas geralmente é normal. A VHS, em geral, está acentuadamente elevada, algumas vezes > 100mm/h e uréia, a crea- tinina e o ácido úrico séricos estão freqüentemente elevados. Um hiato aniônico baixo algumas vezes se encontra presente. A hipercalcemia é encontra- da em cerca de 10% dos pacientes. O nível sérico

Merck_11b.p65 952 de -microglobulina está freqüentemente elevado 2 Aproteinúriaécomumdevidoaoexcessodesín- Os testes químicos urinários com tira de papel não são confiáveis na detecção de proteína de Bence Jones, e os testes térmicos quase sempre são enganosos, mas os ácidos sulfossalicílico e toluenossulfônico consti- tuem testes de triagem úteis. É rara a albuminúria signi- ficante no mieloma; sua presença sugere amiloidose A eletroforese de proteínas séricasmostra um pico M alto, afilado e homogêneo em cerca de 80% dos casos; a mobilidade do pico pode se situar em qualquer ponto desde a região até a região lenta 2 . Os 20% restantes dos pacientes sintetizam somente cadeias leves monoclonais livres (proteína de Bence Jones) e seu padrão eletroforético sérico mostra hi- pogamaglobulinemia sem um pico M. Entretanto, essencialmente, em todos os pacientes com mielo- ma de cadeia leve é demonstrável um pico M homo- gêneo na eletroforese de proteínas de urina concen- trada. A imunoeletroforese ou imunofixação, empre- gando anti-soros monoespecíficos, identifica a clas- Os raio X dos ossos podem mostrar lesões líticas típicas em sacabocados ou osteoporose difusa. As lesões osteoblásticas são raras e, portanto, acinti- lografia óssea por radionuclídeosgeralmente não é útil. A imagem por ressonância magnética (IRM) pode ser útil, particularmente no prognósti- co dos resultados em pacientes no estádio inicial A aspira?ão e biópsia da medula óssea geral- mente mostra número aumentado de plasmócitos em vários estágios de maturação; raramente o nú- mero de plasmócitos é normal. A morfologia plas- mocitária não se correlaciona com a classe de imu- noglobulina sintetizada. Apesar de camadas e gru- pos de plasmócitos serem diagnósticos de tumores medulares, o mieloma é uma doença disseminada e geralmente só se observa inicialmente plasmoci- tose inespecífica modesta.

Prognóstico e tratamento A doença é progressiva, mas um bom tratamen- to melhora a qualidade e duração da vida. Aproxi- madamente 60% dos pacientes tratados mostram melhora objetiva. A sobrevida média é de cerca de 2,5 a 3 anos, mas isto varia de acordo com a exten- são da doença ao diagnóstico, medidas de suporte adequadas e resposta às drogas. Ao diagnóstico, os níveis de proteína M no soro ou urina, níveis séri- cos elevados de -microglobulina, lesões ósseas 2 difusas, hipercalcemia, anemia e insuficiência re- nal são sinais prognósticos desfavoráveis.

CAPÍTULO 140 ? DISCRASIAS PLASMOCITÁRIAS / 953 A manutenção da deambulação é vital para a pro- Analgésicos e doses paliativas de radioterapia (18 a 24Gy) administradas em áreas localizadas de en- volvimento ósseo sintomático melhoram significa- tivamente a dor. Entretanto, a radioterapia pode pre- judicar a capacidade do paciente receber doses ci- totóxicas de quimioterapia sistêmica. Todos os pa- cientes devem receber pamidronato (90mg IV ao mês), que reduz as complicações esqueléticas e di- A hidratação adequada também é essencial a( desidratação antes de uma urografia excretora pode precipitar insuficiência renal oligúrica aguda em pacientes com proteinúria de Bence Jones). Mes- moos pacientes com proteinúria de Bence Jones maciça e prolongada (? 10 a 30g ao dia) apresen- tam poucas evidências de insuficiência renal fun- cional se forem bem hidratados (débito urinário A prednisona, 60 a 80mg ao dia, VO, é útil para o controle de hipercalcemia; o pamidronato pode ser útil nos casos refratários ver anteriormente). Embora a maioria dos pacientes não necessite de alopurinol, 300mg ao dia, VO, controla a hiperuricemia. Indicam- se antibióticos para infecções bacterianas documenta- das, mas a antibioticoterapia profilática não é recomen- dada. A maioria dos pacientes sofre de infecções ape- Tem-se demonstrado em alguns estudos que a imuno- Entretanto, deve ser reservada a pacientes seleciona- dos com infecções recorrentes. Indica-se transfusão de concentrado de hemácias para anemia sintomática. A eritropoietina recombinante é muito eficaz na reversão da anemia, especialmente em pacientes com disfunção renal; entretanto, seu uso deve ser limitado a pacientes Quimioterapia ? A resposta à quimioterapia é indicada pela diminuição de proteína M no soro ou na urina. A quimioterapia convencional raramente elimina a proteína M; entretanto, a melhora objeti- va (redução de? 50% da proteína M sérica ou uri- nária) quase sempre ocorre após o uso de agentes alquilantes orais (melfalan ou ciclofosfamida). A A prednisona (1mg/kg ao dia por 4 dias, a cada 4 a 6 semanas ou outro glicocorticóide) deve ser utilizada com melfalan ou ciclofosfamida. Os gli- cocorticosteróides podem ser utilizados isolada- mente no tratamento de pacientes com diagnóstico O melfalan pode ser administrado (0,25mg/kg ao dia, por 4 dias, a cada 4 a 6 semanas). Aproxi- madamente 2 semanas após a administração, deve

Merck_11b.p65 953 ser obtida a contagem leucocitária ao nadir; se os leucócitos estiverem > 3.000µL, a dose pode ser inadequada. A prednisona, administrada intermi- tentemente (1mg/kg ao dia, por 4 dias, a cada 6 semanas) pode melhorar a resposta ao melfalan. A ciclofosfamida (200mg ao dia por 5 a 7 dias, em seguida, 50 a 100mg ao dia, para manutenção) pa- rece ser tão eficaz quanto o melfalan. Visto que po- dem se desenvolver leucopenia e trombocitopenia com estes agentes, devem ser rigorosamente Leucemia não linfocítica aguda ou mielodispla- sia ocorre numa minoria de pacientes responsivos, o que pode estar relcionado à exposição a agentes mutagênicos (agentes alquilantes e irradiação). Des- se modo, deve ser assegurado que o paciente rece- ba tratamento pelo mais breve período de tempo necessário. A continuação da quimioterapia tem de- Quimioterapia com altas doses, ou seja, o uso de esquemas agressivos de múltiplas drogas requer suporte hematopoiético, parece promissor, embora a melhora na sobrevida como um todo tenha sido Uma vez que o agente alquilante deve ser evitado em tratamento de altas doses (danifica as células- tronco hematopoiéticas), a vincristina infusional e a doxorrubicina oral, com dexametasona, devem ser consideradas antes do transplante. O tratamen- to com altas doses, após o transplante autólogo de medula óssea, em pacientes que anteriormente re- ceberam muitos cursos de quimioterapia conven- cional, demonstrou ter melhorado as taxas de re- Suporte de células-tronco periféricas autólogas tem substituído amplamente o transplante de medula óssea em pacientes com mieloma submetendo-se a quimioterapia mieloablativa. Este procedimento deve ser considerado em pacientes < 70 anos, com doença estável ou responsiva, após tratamento com vários cur- sos de quimioterapia convencional. Entretanto, a mor- Terapia de manuten?ão tem sido experimenta- da com drogas não quimioterapêuticas, incluindo interferon, que prolonga a remissão na sobrevida total. Os glicocorticóides estão sendo avaliados.

DOENÇAS DE CADEIA PESADA São discrasias plasmocitárias neoplásicas, carac- terizadas por superprodução homogênea de ca- Na maioria das discrasias plasmocitárias, as proteínas M são estruturalmente semelhantes às

moléculas normais de anticorpos. Ao contrário, nas doenças de cadeia pesada são produzidas imu- noglobulinas monoclonais incompletas (parapro- teínas verdadeiras). Linfócitos ou plasmócitos anormais secretam os diversos componentes de cadeia pesada (alfa [ ], gama [ ], mi [µ] ou delta [ ]) sem cadeias leves (a doença da cadeia pesa- da ainda não foi descrita). A maioria das pro- teínas de cadeia pesada é constituída por frag- mentos de suas contrapartes normais, com dele- ções internas de tamanho variável; estas dele- O quadro clínico é mais semelhante ao do linfo- ma que do mieloma múltiplo.

Doença de cadeia pesada IgA (cadeia a) Esta é a doença de cadeia pesada mais comum, e tende a surgir em pessoas jovens na maioria entre 10 e 30 anos de idade. Ela é geografica- mente concentrada no Oriente Médio e asseme- lha-se ao linfoma do Mediterrâneo ou à doença imunoproliferativa do intestino delgado. O qua- dro clínico é surpreendentemente uniforme e quase todos os pacientes apresentam-se com lin- foma abdominal difuso e síndrome de malabsor- ção. O exame histopatológico revela atrofia vilosa e infiltração maciça da lâmina própria do intestino com linfócitos, plasmócitos ou imuno- blastos. O infiltrado celular pode ser pleomórfi- co e não evidentemente maligno, conforme os critérios histopatológicos. Os linfonodos mesen- téricos podem mostrar uma infiltração plasmo- citária semelhante, mas os gânglios periféricos, a medula, o fígado e o baço geralmente não são envolvidos. Não se observam lesões osteolíticas nos raios X dos ossos. Pode-se não observar um pico M discreto na eletroforese de proteínas sé- ricas, geralmente existe uma ampla faixa das re- giões e ou uma fração diminuída. O diag- 2 nóstico imunoquímico requer a detecção de um componente anormal à imunoeletroforese reati- va com anti-soro anti-IgA mas não com anti-soro anticadeia leve. A proteína anormal está presen- te nas secreções intestinais e pode ser encontra- da na urina concentrada. Não há proteinúria de Após tratamento com corticosteróides, dro- gas citotóxicas e antibióticos de largo espectro, diversos casos de remissões prolongadas foram relatados. Em vista das respostas aos antibióticos isolados e da incidência geográfica peculiar da doença, a doença de cadeia pode representar uma resposta imune aberrante a um parasita ou

Merck_11b.p65 954 outro microrganismo. Raramente se relata uma forma respiratória da doença.

Doença de cadeia pesada IgG (cadeia g) Já foram relatados mais de 100 casos, primaria- mente em homens idosos, com poucos relatos em crianças. Doenças crônicas associadas incluem AR, síndrome de Sjögren, LES, TB, miastenia grave, sín- drome hipereosinofílica, anemia hemolítica auto- imune e tireoidite. O quadro clínico assemelha-se ao do linfoma maligno, com linfadenopatia e he- patosplenomegalia como achados usuais. O ede- ma palatal está presente em cerca de um quarto dos pacientes. Ocorrem febre, infecções recorren- tes e reduções em níveis normais de imunoglobu- lina. Anemia, leucopenia, trombocitopenia, eosi- nofilia e linfócitos ou plasmócitos atípicos circu- O diagnóstico é baseado na demonstração imunoeletroforética ou por imunofixação de frag- mentos livres homogêneos de cadeia pesada de IgG na urina ou no soro. Não existem evidências de Dentre os pacientes, metade apresenta componen- tes séricos monoclonais (geralmente amplos e he- terogêneos) > 1g/dL e 50% apresentam proteinú- ria > 1g/24h. Foram relatadas proteínas de cadeia pesada pertencentes a cada uma das 4 subclasses de IgG, mas a subclasse G3 é especialmente co- mum. A histopatologia ganglionar e da medula óssea é variável. São raras as lesões líticas nos raios X de ossos da maioria dos pacientes. Raramente A sobrevida média é de aproximadamente 1 ano, mas varia de alguns meses a > 5 anos. O óbito geral- mente resulta de infecção bacteriana ou malignidade progressiva. Os agentes alquilantes, vincristina, ou corticosteróides e radioterapia podem produzir remis- sões temporárias.

Doença de cadeia pesada IgM (cadeia µ) O quadro clínico desta doença rara geralmente é o da leucemia linfocítica crônica de longa duração ou Os pacientes afetados apresentam primariamente en- volvimento visceral (fígado, baço, linfonodos abdo- minais) com linfadenopatia periférica discreta. Estão presentes plasmócitos vacuolizados característicos na medula óssea em dois terços dos pacientes e, nesse caso, são virtualmente patognomônicos. A proteinú- ria de Bence Jones (tipo ) está presente em 10 a 15% dos pacientes, podendo ocorrer fraturas patológicas

CAPÍTULO 141 ? DISTÚRBIOS DO BAÇO / 955 e amiloidose. A eletroforese de proteínas séricas de O diagnóstico geralmente é feito pelo achado de um componente sérico que migra rapidamente e reage com o anti-soro contra cadeias µ, mas não com anti-soros contra cadeias leves. Raramente encontram-secadeiasµlivresnaurina.Ascadeias leves monoclonais não estão estruturalmente li- gadas a cadeias µ, embora aparentemente sejam sintetizadas pelas mesmas células; a razão para esta falta de ligação não é clara, mas pode ser cau- sada pela natureza da deleção das cadeias pesa- das anormais.

Doença de cadeia pesada IgD (cadeia d) Somente um caso foi relatado. O paciente era um homem idoso com quadro clínico semelhante ao do mieloma múltiplo. Estavam presentes plas- mocitose medular acentuada e lesões osteolíticas cranianas. Observava-se um pequeno pico M na eletroforese de proteínas séricas, que reagia com o anti-soro monoespecífico anti-IgD, mas não espe- cificamente com outros anti-soros contra cadeias leves ou pesadas. Não havia proteinúria. Ocorreu óbito devido à insuficiência renal.

141 / DISTÚRBIOS DO BAÇO (Ver também SÍNDROMESDE DEFICIÊNCIA ESPLÊNICA no Cap. 147.)

Pela estrutura e função o baço compreende dois órgãos ? um imunológico, apolpa branca, que con- siste de bainhas linfáticas periarteriais e centros germinativos, e um fagocítico, apolpa vermelha, que consiste de macrófagos e granulócitos alinha- dos ao longo dos espaços vasculares (cordões e si- Fun?ões da polpa branca ? A polpa branca gera anticorpos humorais protetores (auto-anti- corpos inapropriados contra elementos sangüí- neos circulantes também podem ser sintetizados, como na púrpura trombocitopênica imunológica A produção e maturação de células B e T tam- bém ocorrem na polpa branca, como em outros Fun?ões de polpa vermelha ? A polpa vermelha remove material particulado indesejado (como bacté- rias ou elementos sangüíneos senescentes). Nas ci- topenias imunes (púrpura trombocitopênica imu- nológica, anemias hemolíticas Coombs-positivas, algumas neutropenias), a fagocitose de células reco- bertas por anticorpos pelos macrófagos da polpa ver- A polpa vermelha também serve como um reserva- tório de elementos sangüíneos, especialmente leu- cócitos e plaquetas. A seleção e a identificação re- movem os corpúsculos eritrocitários de inclusão, por exemplo, corpúsculos de Heinz (precipitados de glo- bina insolúvel), corpúsculos de Howell-Jolly (fragmentos nucleares) e núcleos inteiros de hemá- cias); assim, após esplenectomia encontram-se ha- bitualmente hemácias nucleadas circulantes. Nor- malmente, a hematopoiese, outra função da polpa

Merck_11b.p65 955 vermelha, ocorre no baço somente durante a vida fetal. Além da vida fetal, a lesão aos sinusóides me- dulares (como na fibrose ou tumores), pode permitir a circulação e a repopulação de células-tronco he- matopoiéticas no baço e no fígado de adultos (ver MIELOFIBROSE no Cap. 130 e SÍNDROMEMIELODIS- PLÁSICA no Cap. 138).

HIPERESPLENISMO São diversas síndromes em que a citopenia circu- Os achados mais importante no hiperesplenis- mo incluem: 1. esplenomegalia; 2. redução dos ní- veis de um ou mais elementos celulares sangüíneos, resultando em anemia, leucopenia, trombocitopenia ou uma combinação destes, em associação com hiperplasia dos precursores medulares do tipo ce- lular deficiente; e 3. correção das citopenias por esplenectomia.

Etiologia As anormalidades do baço quase sempre são secundárias a outros distúrbios primários (ver TABELA 141.1). A cirrose hepática ou a trombo- se de veia porta ou esplênica, resultando em es- plenomegalia congestiva (ver adiante) é uma causa freqüente de hiperesplenismo. Doenças mielo- proliferativas, linfoproliferativas, de depósito (por exemplo, doença de Gaucher) e do tecido con- juntivo são as mais comumente encontradas em climas temperados, enquanto as doenças infec- ciosas (por exemplo, malária e calazar) predo- minam nos trópicos.

TABELA 141.1 ? ETIOLOGIAS COMUNS DO HIPERESPLENISMO Esplenomegalia congestiva Cirrose do fígado Compressão externa ou trombose de veia porta ou esplênica Doenças inflamatórias e infecciosas Infecções agudas, por exemplo, mononucleose infecciosa, hepatite infecciosa, endocardite bacteriana subaguda, psitacose Infecções crônicas, por exemplo, TB miliar, malária, brucelose, calazar, sífilis Sarcoidose Amiloidose Doenças de tecido conjuntivo, por exemplo, LES e síndrome de Felty Doenças linfo e mieloproliferativas Mielofibrose com metaplasia mielóide Linfomas, por exemplo, a doença de Hodgkin Leucemias, especialmente linfocítica crônica e mielocítica crônica Policitemia vera Anemias hemolíticas crônicas, geralmente congênitas Anormalidades da forma das hemácias, por exemplo, esferocitose hereditária, eliptocitose hereditária Hemoglobinopatias ? incluindo talassemias, variantes falciformes (por exemplo, doença Hb, S-C), anemias hemolíticas congênitas de corpúsculos de Heinz Enzimopatias eritrocitárias, por exemplo, deficiência de quinase pirúvica Doenças de depósito Lipóides, por exemplo, doenças de Gaucher, de Niemann-Pick e de Hand-Schüler-Christian Não lipóides ? doença de Letterer-Siwe Cistos esplênicos Geralmente devido à resolução de hematoma prévio intra-esplênico Adaptado a partir de Williams WJ, et al: Hematology. New York, McGraw-Hill Book Company, 1976.

Patogênese O hiperseqüestro de sangue em um baço grande é o mecanismo predominante da citopenia no hi- peresplenismo evidenciado pelo seguinte: 1. dimi- nuição importante da contagem de leucócitos e pla- quetas é observada no sangue venoso esplênico (em relação ao sangue arterial); 2. há acúmulo irregular de hemácias ou plaquetas marcadas com cromo radioativo (51Cr) em baços aumentados, indicando captura preferencial; 3. transplantes de baços viá- veis, colocados em câmaras de difusão na cavida- de peritoneal de animais esplenectomizados, não apresentam efeito sobre as contagens sangüíneas, o que argumenta fortemente contra a existência de um fator humoral esplênico; 4. aadrenalina injetada em animais de laboratório leva à contração esplênica e elevação concomitante de leucócitos periféricos e contagem de plaquetas; esta resposta pode ser bas- tante irregular em pacientes hiperesplênicos, sugerin- do que elementos sangüíneos excessivamente seqües- A esplenomegalia ocorre na maioria das anemias hemolíticas crônicas, sugerindo que o crescimento esplênico pode ser estimulado por aumento em sua carga de trabalho (ou seja, captura e destruição de hemácias anormais). A espiral viciosa comumente observada na hemólise de diversos estados hemo- líticos crônicos (por exemplo, esferocitose heredi- tária e talassemia) pode refletir esta hipertrofia re- lacionada ao trabalho e a esplenectomia pode ter um grande valor benéfico nestes casos. O tecido esplênico, quando estimulado, para se tornar hiper- plásico pela hemólise crônica, pode ser não discri- minante em sua hiperfunção; portanto, a tromboci- topenia e a leucopenia são achados comuns de muitas doenças hemolíticas crônicas. Do mesmo modo, podem ocorrer citopenias transitórias e ines- pecíficas comuns em pacientes com esplenomega- lia aguda provocada por diversos microrganismos circulantes (por exemplo, endocardite bacteriana subaguda, tuberculose miliar, hepatite infecciosa, Sintomas e sinais A maioria dos sintomas e sinais de hiperesplenis- mo relaciona-se com a doença de base. Além da es- plenomegalia palpável, pode-se encontrar saciedade precoce que pode ser provocada por invasão do baço aumentado no estômago. Dor no quadrante superior esquerdo ou atrito esplênico sugerem infarto esplêni- co. Sopros epigástricos e esplênicos secundários ao

CAPÍTULO 141 ? DISTÚRBIOS DO BAÇO / 957 retorno irregular do sangue de um baço maciçamente aumentado, podem ser prenúncios de sangramento de varizes esofágicas. A citopenia pode resultar em infecções, quando a contagem granulocítica absoluta estiver < 1.000/µL, púrpura ou sangramento mucoso, quando a contagem de plaquetas estiver baixa, ou sin- tomas de anemia.

Abordagem diagnóstica Como o hiperesplenismo é o resultado de mui- tos distúrbios primários (ver TABELA 141.1), a se- qüência de procedimentos diagnósticos é determi- Esfrega?o sangüíneo periférico? Visto que mui- tas lesões hematológicas estão associadas à espleno- megalia congestiva, os achados periféricos específicos podem fornecer evidências para o diagnóstico etioló- gico (por exemplo, linfocitose na leucemia linfocítica crônica, esferocitose na esferocitose hereditária). As plaquetas raramente estão < 50.000/µL e apresentam um baixo volume plaquetário médio. Os leucócitos es- tão reduzidos em número, exceto nas leucemias. Ba- sófilos, eosinófilos ou hemácias nucleadas ou em gota em número excessivo sugerem distúrbios mieloproli- Exame de medula óssea ? Os achados de medu- la óssea incluem hiperplasia celular aumentada na linha (ou linhas) celulares, que se reduzem na circu- lação e manifestam-se como citopenia periférica, in- filtração linfocitária nos distúrbios linfoproliferati- vos; hiperplasia de elementos mielóides nos distúr- bios mieloproliferativos; aumento de blastos nas leu- cemias agudas; fibrose na metaplasia mielóide; pre- sença de agregados à coloração por ácido periódico de Schiff (PAS), na amiloidose, e macrófagos carre- gados de lipídeos na doença de Gaucher e nas doen- Exames por imagem ? A varredura com colóide marcado com tecnécio é um método não invasivo confiável para identificar o baço como uma massa no quadrante superior esquerdo e pode identificar uma patologia intra-esplênica. A TC pode ser usa- da para definir o tamanho do baço e anormalidades extrínsecas e intrínsecas características de várias lesões. A IRM pode fornecer dados semelhantes aos da TC e também definir os padrões de fluxo sangüíneo; é especialmente útil em detectar trom- Estudos de capta?ão esplênica e de sobrevida de plaquetas marcadas com 51Cr ? Esses estudos especiais são às vezes úteis na avaliação do grau de hiperseqüestro destes elementos, para a decisão da Substâncias químicas hematológicas ? As substâncias químicas hematológicas podem auxi- liar o diagnóstico de muitas doenças associadas com

Merck_11b.p65 957 esplenomegalia. Com a eletroforese sérica, a ga- mopatia monoclonal ou a diminuição de imuno- globulinas sugerem distúrbios linfoproliferativos ou amiloidose; pode-se observar hipergamaglobuline- mia difusa em infecções crônicas (por exemplo, malária, calazar, brucelose, tuberculose) ou na cir- rose com esplenomegalia congestiva, sarcoidose e nas doenças vasculares do colágeno. Oácido úrico Afosfatasealcalinaleucocitáriaéelevadanosdis- túrbios mieloproliferativos, mas é baixa na leuce- mia mielogênica crônica. Os testes de fun?ão he- pática são difusamente anormais na esplenomega- lia congestiva associada à cirrose; uma elevação iso- lada da fosfatase alcalina sérica sugere infiltra- ção hepática nos distúrbios mielo e linfoprolifera- tivos e na TB miliar. A vitamina B sérica pode 12 estar elevada nos distúrbios mieloproliferativos, es- pecialmente na leucemia mielogênica crônica e po- licitemia vera; os níveis elevados decorrem de au- mento numa proteína ligante de B liberada pelos 12 leucócitos polimorfonucleares.

Tratamento A maioria dos pacientes com esplenomegalia necessita de tratamento da doença de base e não de esplenectomia. Já que os indivíduos sem baço apre- sentam maior suscetibilidade a infecções sistêmi-

TABELA 141.2 ? INDICAÇÕES PARA ESPLENECTOMIA OU RADIOTERAPIA NO HIPERESPLENISMO Indica??o Exemplos Síndromes hemolíticas em que a sobrevida diminuí- da das hemácias intrin- secamente anormais é mais reduzida pela es- plenomegalia Pancitopenia grave asso- ciada à esplenomegalia maciça

Acidentes vasculares en- volvendo o baço Invasão mecânica em ou- tros órgãos abdominais

Tendência hemorrágica in- tolerável Esferocitose hereditária, ta- lassemia

Doenças de depósito de li- pídeos (o baço pode es- tar 30 vezes maior que o normal) Infartos recorrentes, varizes esofágicas hemorrágicas associadas a retorno ve- noso esplênico excessivo Estômago com saciedade precoce, rim esquerdo com obstrução caliceal Trombocitopenia hiperes- plênica

cas sérias por bactérias encapsuladas (por exem- plo, Haemophilus influenzae, pneumococos) as in- dicações de esplenectomia ou radioterapia devem ser estritas (ver TABELA 141.2).

SÍNDROMES ESPLENOMEGÁLICAS Distúrbios mieloproliferativos ? Estes distúrbios incluem policitemia vera, mielofibrose com metaplasia mielóide, leucemia mielogênica crônica e tromboci- topenia essencial (ver Cap. 130). O baço torna-se aumentado, particularmente na mielofibrose, em que a medula óssea é obliterada e o baço assume função hematopoiéticacrescente.Aesplenomegaliapodeser maciça e a esplenectomia ser benéfica se os indica- dores anteriormente descritos forem preenchidos (ver Distúrbios linfoproliferativos ? O baço está aumentado na leucemia linfocítica crônica e nos 138 e 139). A esplenomegalia geralmente está associada com linfadenopatia, anormalidades nas imunoglobulinas e disfunção linfocitária (por exemplo, anergia). O achado de invasão da me- dula óssea por elementos linfóides é útil para o Doen?as de depósito de lipídeos? O glicoce- rebrosídeo (nadoen?a de Gaucher) ou a esfingo- mielina (na doença de Niemann-Pick) podem se acumular no baço. Na doença de Gaucher, o hipe- resplenismo pode ser o único problema significati- vo; a esplenectomia pode ser benéfica, embora o acúmulo de glicolipídeos no fígado e nos ossos Doen?as vasculares do colágeno ? Esplenome- galia e leucopenia podem coexistir no LES e na artri- te reumatóide. Na última, geralmente denominada de síndrome de Felty,a neutropenia pode ser intensa e estar associada a infecções freqüentes. A patogênese da esplenomegalia nesta síndrome é desconhecida e a esplenectomia somente é benéfica em cerca de 50% dos casos, provavelmente porque o excesso de imu- nocomplexos (por exemplo, fator reumatóide ou IgG) causa marginalização de neutrófilos ao longo das pa- redes dos vasos por toda a circulação. Também se deve considerar a amiloidose esplênica na artrite reuma- tóide com esplenomegalia; um indício comum asso- cia-se à evidência de corpúsculos de Howell-Jolly nas Esplenomegalia congestiva (síndrome de Banti) ? A pressão esplênica venosa cronicamente aumentada pode ser causada por cirrose hepática, trombose de veia porta ou esplênica ou por certas malformações da vasculatura do sistema venoso portal. O sangramento associado devido a varizes esofágicas pode piorar pela trombocitopenia sobre- posta induzida pela esplenomegalia. A venografia esplênica e a IRM, que podem demonstrar ou ex- cluir obstrução extra-hepática portal, auxiliam o diagnóstico. O tratamento é determinado pela doen- ça de base.

RUPTURA ESPLÊNICA As causas principais são: 1. trauma físico, espe- cialmente acidentes automobilísticos ou esportes de contato corpóreo; e 2. mais raramente, como complicação espontânea de aumento esplênico rá- pido em doença por vírus Epstein-Barr (mononu- cleose infecciosa ou pseudolinfoma pós-transplante mediado por vírus Epstein-Barr). Neste último caso, um baço frágil, agudamente aumentado pode ser rompido por um médico bem-intencionado ou es- A ruptura da cápsula esplênica com acentuada he- morragia no abdome é, em geral, clinicamente evi- dente, após trauma físico; pode ser confirmada por radiografia simples do abdome (perda de sombra do músculo psoas esquerdo) e por tampão perito- neal, que demonstra o sangue livre. Uma lesão mais sutil, como aquela que pode ser causada por vigo- rosa palpação, pode produzir hemorragia intra-es- plênica confinada. Assim como nos hematomas subdurais, os hematomas intra-esplênicos podem gradualmente aumentar de tamanho durante sema- nas ou meses através de edema osmótico que acom- panha a decomposição da hemoglobina em partí- culas menores. Este aumento mais lento de volu- me esplênico produz sintomas de dor e plenitude no quadrante superior esquerdo e deve levar ao diag- nóstico auxiliado por TC. À esplenectomia, desco- bre-se geralmente que o tecido esplênico foi signi- ficantemente substituído por um grande cisto cho- colate, que consiste de metemoglobina e outros pro- dutos de decomposição sangüínea.

CAPÍTULO 142 ? UMA VISÃO GERAL DO CÂNCER / 959 142 / UMA VISÃO GERAL DO CÂNCER É uma proliferação de células cuja única característica ? perda dos controles normais ? resulta em crescimento desregulado, falta de diferenciação, invasão tecidual local e metástase.

O câncer (malignidade) pode se desenvolver no tecido de um órgão em qualquer idade. A maioria deles é potencialmente curável, se detectada em um estádio inicial. Realizando o auto-exame, os pacien- tes podem ajudar no reconhecimento dos sinais ini- ciais de algumas possíveis malignidades. O teste e terapia diagnósticos são essenciais para resultados ótimos. Quando existe a probabilidade de cura ou paliação razoável, os médicos devem discutir todas Os pacientes com câncer, com pouca possibili- dade de ser curados, precisam ser informados so- bre qual tratamento é possível ser realizado e os efei- tos colaterais que este pode produzir. O cuidado in- tensivo pode ser necessário para as complicações re- lacionadas ao tratamento. O apoio psicológico do médico e equipe médica (que pode incluir um psi- quiatra e um assistente social) ajuda os pacientes du- Os médicos devem ser confiáveis, transmitindo, portanto, uma sensação de otimismo. Alguns pacien- tes podem precisar ser alertados a respeito de profis- O paciente deve sentir que os membros da equipe mé- dica se preocupam e estão disponíveis para responder perguntas. O médico deve iniciar discussões francas sobre os cuidados de fase terminal e diretivas médicas avançadas em um momento apropriado (ver Cap. 294).

G0 G1 Cinética celular O tempo de geração é aquele que as células levam para entrar no ciclo celular (ver FIG. 142.1) e dar origem a duas células-filhas. As células malignas têm um ciclo menor que as não malig- nas. A maioria das células não malignas apre- senta uma porcentagem maior de células em G 0 (fase de repouso), de modo que ocorre uma fra- ção menor de proliferação. O tumor exponencial inicial é seguido por uma fase de platô quando a morte celular é equivalente à taxa de formação de células-filhas. Comparados com grandes tu- mores, os pequenos tumores apresentam maior porcentagem de células no ciclo e, portanto, maior A cinética celular é importante para planejar os esquemas de drogas antineoplásicas. Muitas dro- gas antineoplásicas são eficazes apenas se as células estiverem no ciclo celular, e algumas drogas atuam apenas durante a fase específica do ciclo. A cinética celular pode influenciar os programas de dosagens e ritmo do tratamento.

Crescimento e metástase do tumor À medida que um tumor cresce, os nutrientes são fornecidos através da difusão direta da circula- ção. A invasão tecidual local pode resultar em pres-

M 1 G 2 S FIGURA 142.1 ? Ciclo celular. G = fase de repouso (não proliferação de células); G = fase pré-síntese 01 de DNA variável (12h a alguns dias); S = síntese de DNA (habitualmente 2 a 4h); G = após a síntese de 2 DNA (2 a 4h) ? encontra-se uma quantidade tetraplóide de DNA no interior das células; M = mitose 1 (1 a 2h).

são sobre tecidos normais, e causar inflamação ou o tumor pode produzir substâncias (por exemplo, colagenase) que leva à destruição enzimática teci- dual. Subseqüentemente, a síntese do fator da angio- gênese tumoral provoca a formação de um supri- mento vascular independente para o tumor. Quase desde o início, um tumor pode disseminar células na circulação. Estima-se, a partir de modelos animais, que um tumor de 1cm lança > 1 milhão de células/ 24h na circulação venosa. Em animais, as células tu- morais circulantes geralmente morrem como resulta- do de trauma intravascular; quanto mais tempo uma célula tumoral passe em circulação, maior a chan- ce de sua morte. A probabilidade de que uma célu- la tumoral circulante se torne um tumor metastáti- As metástases desenvolvem-se quando as células se aderem ao endotélio vascular e penetram nos te- cidos circunjacentes, sobrevivendo e multiplicando tumores independentes em sítios distantes. Portan- to, o crescimento do tumor recomeça, rompendo o tecido normal e a função orgânica. Os tumores me- Experimentos sugerem que a metástase não é um evento casual, existindo a possibilidade de que o tumor primário regule o crescimento de tumores metastáticos (por exemplo, no carcinoma de célu- las renais, a taxa de crescimento é quase sempre semelhante no nódulo primário e nos nódulos me- tastáticos). Teoricamente, a remoção de um tumor primário pode resultar em crescimento rápido de metástases.

Anormalidades moleculares As mutações em genes são parcialmente respon- sáveis pelo crescimento ou reprodução de células ma- lignas. Essas mutações alteram a quantidade ou o com- portamento das proteínas codificadas pelos genes re- Duas principais categorias de genes mutados são Os oncogenes são formas anormais de genes que normalmente regulam o crescimento celular. Por exemplo, o gene ras é anormal em aproximadamen- te 25% dos cânceres humanos. A proteína Ras (co- dificada pelo gene ras) regula ou sinaliza a divisão celular. Na maior parte das situações, o gene é ina- tivo, mas nessas células malignas a proteína Ras é ativa e transmite a mensagem para as células se di- Outro exemplo da atividade do oncogene envol- ve as proteínas cinases, enzimas que ajudam a re- gular muitas atividades celulares, sinalizando par- ticularmente a partir da membrana celular para o núcleo, iniciando dessa forma a entrada da célula no ciclo celular e controlando várias outras fun- ções. Vários cânceres humanos (por exemplo, cân- cer vesical, câncer de mama, leucemia mielocítica crônica [LMC]) contém a enzima proteína quinase estruturalmente alteradas. Quando produzida em excesso ou alterada, a quinase estimula continua- Os oncogenes celulares são amplificados em várias malignidades humanas (por exemplo, C-myc e N-myc no câncer pulmonar de células pequenas, N-myc no neuroblastoma, C-erb B-2 no câncer de mama). A ativação de oncogenes não é inteiramen- te conhecida, mas muitos fatores podem contribuir, incluindo carcinógenos químicos (por exemplo, no fumo de cigarro) ou agentes infecciosos (por exem- A ativação pode resultar de redistribuições cro- mossômicas (DNA). No linfoma de Burkitt, t(8;14) muda o locus C-myc no cromossomo 8 para uma posição distal para umlocus de imunoglobulina de cadeia pesada no cromossomo 14, aumentando a síntese da imunoglobulina. Na LMC, o t(9;22) re- sulta em uma proteína quimérica ? uma fusão da porção terminal N debcr e a porção terminal C de abl. Essas translocações de DNA localizam-se pró- ximo ou nos genes responsáveis pelo crescimento Os genes supressores tumorais normalmen- te suprimem o desenvolvimento de malignida- des através da codificação de proteínas que eli- minam o início e o crescimento do tumor. Por exemplo, o gene do retinoblastoma (RB) codifica para a proteína pRB, que regula o ciclo celular, interrompendo a replicação do DNA. As muta- ções no geneRB ocorre em 30 a 40% de todos os cânceres humanos, permitindo que células afeta- Outra proteína reguladora importante, p53, im- pede a replicação de DNA lesado em células nor- mais e promove a morte celular (apoptose) em cé- lulas com DNA anormal. A p53 ativa ou alterada permite que células com DNA anormal sobrevivam e se dividam. As mutações são transmitidas às cé- lulas-filhas, conferindo-lhes alta probabilidade de neoplasias. O gene p53 aparece defeituoso na maio- Anormalidades cromossômicas (ver também Cap. 286) ? Embora a heterogeneidade fenotípica ocorra em qualquer malignidade, supõe-se que um determinado câncer, em termos genotípicos, dê ori- gem a um clone de células transformadas. Os fato- res que finalmente causam alterações cromossômi- cas e gênicas são desconhecidos; entretanto, a de- leção, translocação, ou duplicação de genes impor- tantes conferem às células cancerosa um vantagem proliferativa sobre as células normais, podendo se desenvolver um tumor.

CAPÍTULO 142 ? UMA VISÃO GERAL DO CÂNCER / 961 Encontram-se anormalidades cromossômicas em certos cânceres humanos (ver TABELA 142.1), por exemplo, cerca de 80% dos pacientes com LMC têm o cromossomo Philadelphia (Ph) t(9:22) (ver LEUCE- MIA MIELOCÍTICACRÔNICA no Cap. 138). Usando-se G6PD como um marcador proteico, apenas uma iso- enzima está presente em hemácias e leucócitos de pa- cientes com LMC, enquanto os fibroblastos desses pacientes contêm duas isoenzimas. Esses achados in- dicam que uma alteração cromossômica está presen- te em células malignas. A perda dos alelos localiza- dos nos cromossomos 17p e 18q parece importante na etiologia do câncer colorretal. A perda dos alelos no cromossomo 17p também tem sido implicado no câncer de mama, gliomas, carcinoma pulmonar e os- teossarcoma. Tem-se sugerido que os sítios 17p e 18q Tem sido proposto um mecanismo cromossômi- co da conversão do epitélio normal em câncer na polipose familiar do cólon. Primeiro, a perda de um gene supressor no cromossomo 5 torna o epité- lio hiperproliferativo. Uma alteração de metilação do DNA resulta em um adenoma inicial que o oncogene ras converte em um adenoma interme- diário; a perda de um gene supressor no cromosso- mo 18 converte-o posteriormente em um adenoma, e a perda de um gene no cromossomo 17 converte- o em câncer. Outras alterações genéticas podem ser A análise cromossômica das células cancerosas pode proporcionar informação prognóstica ou tera- pêutica; por exemplo, pacientes com leucemia mielogênica aguda e cromossomos normais têm um melhor prognóstico do que aqueles com cromosso- mos anormais. Do mesmo modo, pacientes com trans- locação de cromossomos t(15;17) sempre desenvol- Em algumas doenças, os cromossomos se rom- pem facilmente, pondo crianças em grande risco Estes incluem a síndrome de Bloom (um distúrbio autossômico recessivo raro com nanismo, eritema facial telangiectásico e fotossensível e fácies ca- racterística), síndrome de Fanconie síndrome de Down (trissomia do 21).

Fatores ambientais Os vírusrelacionados aos cânceres humanos in- cluem papilomavírus (carcinoma cervical), citome- galovírus (sarcoma de Kaposi), vírus Epstein-Barr (linfoma de Burkitt, linfoma imunoblástico e carci- noma nasofaríngeo) e vírus da hepatite B (carcino- ma hepatocelular). Os retrovírus humanos têm sido ligados aos linfomas de células T (vírus linfotrópico T humano [HTLV-1]), que têm predileção por en- volvimento cutâneo e ósseo, hipercalcemia e uma fase leucêmica. O mecanismo da transformação neo- plásica do HTLV-1 é a integração do provírus (cópia do genoma do RNA viral do DNA de filamento du- plo) no genoma celular. O HTLV-2 tem sido fraca- mente associado a uma forma não habitual de leu- O HIV Tipos I e II é patogenicamente ligado à AIDS (ver Cap. 163). Os pacientes com AIDS têm pre- disposição ao sarcoma de Kaposi e linfoma, os quais Dentre os parasitas, Schistosoma haematobium foi relacionada ao câncer de bexiga que habitualmen- Opisthorchis sinensis foi relacionado ao carcinoma A carcinogênese químicaé um processo de várias etapas: 1. no início, uma célula que sofre um evento carcinogênico pode desenvolver-se po- tencialmente num clone neoplásico; 2. na promo- ção,que é reversível, a existência contínua da pro- liferação clonal neoplásica depende de uma subs- tância ou agente químico com pouca atividade carcinogênica; 3. na progressão, ocorre o cresci- mento irreversível de células alteradas (neoplási- cas). Um agente que possua pouca ou nenhuma potência carcinogênica (co-carcinógeno) aumenta o efeito de outro agente quando a exposição é si- multânea. A carcinogênese química é influenciada pela idade, estado endócrino, dieta, outros agentes exógenos (co-carcinógenos ou promotores) e esta- do imunológico. Os carcinógenos químicos comuns A radia?ão ultravioleta é uma causa definitiva dos cânceres de pele (isto é, carcinomas basocelu- lares e de células escamosas, melanomas e espe- A radia?ão ionizante é carcinogênica; os sobre- viventes da bomba de Hiroshima e Nagasaki apre- sentam maior incidência de leucemia que a espera- da e vários outros cânceres. De forma similar, quan- do a radiação ionizante sob a forma de raios X é utilizada para o tratamento de patologias não ma- lignas (acne facial, aumento tímico ou das adenói- des e espondilite anquilosante), a incidência de cân- cer aumenta, incluindo leucemias aguda e crônica, linfomas de Hodgkin e não-Hodgkin; mieloma múl- tiplo; anemia aplástica que evolui para a leucemia não linfocítica aguda (LNLA); mielofibrose; mela- noma e câncer de tireóide. A exposição industrial (por exemplo, ao urânio nos trabalhadores de mi- nas) está relacionada ao desenvolvimento de câncer de pulmão após um período de latência de 15 a 20 anos. A exposição a longo prazo à irradiação ocupa- cional ou à deposição interna de dióxido de tório predispõe os indivíduos ao desenvolvimento de angiossarcomas e LNLA.

TABELA 142.1 ? ANORMALIDADES CROMOSSÔMICAS ASSOCIADAS AO CÂNCER HUMANO Tipo de c?ncer Anormalidade cromoss?mica Tipo de c?ncer Anormalidade cromoss?mica Leucemia mielóide Leucemia mielocítica t(9;22) crônica Leucemia mielogênica aguda t(8;21) com maturação Leucemia promielocítica t(15;17) aguda Leucemia não linfocítica t(6;9) aguda com basófilos aumentados Leucemia monocítica aguda 11q ? Leucemia mielomonocítica inv16 aguda com eosinofilia Leucemia mielogênica aguda ?7 ou del(7q) ou relacionada à terapia ?5 ou del(5q) Linfoma maligno de Burkitt t(8;14) não-Hodgkin t(14;18), t(11;14) Leucemia linfocítica Leucemia linfoblástica t(1;19), t(8;14), aguda t(8;22) Leucemia linfocítica crônica t(11;14), t(14;19), t(2;14), +12 Doen?as mieloproliferativas +1 Tumores sólidos Adenocarcinomas Câncer pulmonar de 3p ? células pequenas Rim 3p ? Útero 1q ? Próstata 10q ? Bexiga ? 9 ou inv9, 11, 5 Ovário t(6;14) Cólon 17q ?, 18p ? Sarcomas Lipossarcoma mixóide t(12;16) Sarcoma sinovial t(X;18) Rabdomiossarcoma t(2;13) (alveolar) Condrossarcoma mixóide t(9;22) extra-esquelético Tumor de Ewing t(11;22) Neuroepitelioma t(11;22) Diversos Disgerminoma testicular inv12 e ovariano Retinoblastoma 13q? Tumor de Wilms 11p ? Neuroblastoma 1p ? Melanoma maligno 6q ? ou inv6 Mesotelioma 3p ? t = translocação; q = braço longo do cromossomo; inv = inversão; p = braço curto do cromossomo; ? = deleção; + = cromossomo extra.

A irrita?ão crônica da pele causa dermatite crônica e, em raras ocasiões, em última instância, leva ao carcinoma de células escamosas.

Distúrbios imunológicos Os pacientes com distúrbios imunológicos são predispostos a neoplasias linforreticulares e de- vem ser monitorados periodicamente; o desenvol- vimento de linfadenopatia nova ou suspeita deve ser avaliado por biópsia. Em pacientes com ataxia- telangiectasia, a incidência de leucemia linfoblás- tica aguda (LLA), tumores cerebrais e câncer gás- trico excede à da população normal. Os pacientes com a síndrome de Wiskott-Aldrich e agamaglo- bulinemia ligada ao X também estão em alto risco Os pacientes com imunodeficiência adquirida como resultado de drogas imunossupressoras ou de infecção por HIV apresentam risco de desen- volver uma variedade de neoplasias, especialmente Os pacientes com LES, artrite reumatóide e sín- drome de Sjögren apresentam também risco de desenvolver linfomas, habitualmente de células B, presumivelmente relacionados ao estado imu- nológico alterado.

Diagnóstico e triagem Uma história completa e o exame físico são pré- requisitos para um diagnóstico precoce. Os médicos devem ter conhecimento dos fatores predisponentes e indagar especificamente a respeito de câncer fa- miliar, exposição ao ambiente e patologias anterio- res (por exemplo, doenças auto-imunes, terapia imunossupressiva prévia, AIDS). A revisão dos sis- temas é importante e deve-se dirigir aos sintomas de fadiga, perda de peso, febres ou sudorese noturna, tosse, hemoptise, hematêmese ou hematoquezia, al- teração nos hábitos intestinais e dor persistente. O exame físico deve dar particular atenção à pele, lin-

CAPÍTULO 142 ? UMA VISÃO GERAL DO CÂNCER / 963 TABELA 142.2 ? CARCINÓGENOS COMUNS QUÍMICOS CAUSADORES DE CÂNCER Carcin?geno Tipo de c?ncer Carcinógenos ocupacionais Óleo mineral e fuligem Arsênico

Asbestos Tinturas para cabelo e aminas aromáticas Benzeno Níquel

Formaldeído Cloreto de vinil Materiais de pintura, pesticidas não arsêni- cos, escapamento a diesel, cromados, fi- bras minerais manu- faturadas pelo ho- mem Carcinógenos do esti- lo de vida Álcool

Noz-de-areca Tabaco Drogas carcinógenas* Agentes alquilantes Dietilestilbestrol

Oximetolona Thorotrast Câncer de pele Câncer de pulmão, câncer de pele Câncer de pulmão, meso- telioma Câncer vesical

Leucemia Câncer de pulmão, câncer do seio nasal Câncer nasal, câncer naso- faríngeo Angiossarcoma hepático Câncer de pulmão

Câncer do esôfago, câncer orofaríngeo Câncer orofaríngeo Câncer de cabeça e pesco- ço, câncer do pulmão, cân- cer do esôfago, câncer ve- sical

Leucemia Adenoma de células hepá- ticas, câncer vaginal em fetos femininos expostos Câncer do fígado Angiossarcoma * Profissionais da saúde expostos a drogas antineoplási- cas também se encontram em risco de efeitos adversos à reprodução.

Merck_11b.p65 963 fonodos, pulmões, mamas, abdome e testículos e Os principais objetivos da triagem do câncer e diagnóstico precoce são diminuir a mortalida- de por câncer e reduzir os custos financeiros. Os procedimentos de triagem que diminuíram a mortalidade por câncer são o esfregaço de Papa- nicolaou (Pap) (câncer cervical), o auto-exame Para procedimentos de triagem recomendados pela ?American Cancer Society?, ver TABE- Entretanto, as triagens têm seus próprios riscos: morbidade física e psicológica decorrente de re- sultados falsos-positivos, falsa tranqüilização do paciente com achados falsos-negativos e morbida- Os tumores podem sintetizar proteínas que pro- duzem sintomas clínicos, por exemplo, gonadotro- pina coriônica humana, -fetoproteína, antígeno carcinoembriogênico, CA 125 e CA 153. Esses pro- dutos proteicos podem ser usados como marcado- res tumorais na avaliação em série de pacientes para determinação de recorrência da doença ou respos- ta à terapia (ver Cap. 143).

Estadiamento Uma vez existindo um diagnóstico histológico (por exemplo, determinação da extensão da doen- ça), o estadiamento determina as decisões apropria- das de tratamento e dá informações sobre o prognós- tico. O estadiamento clínico utiliza dados da histó- ria do paciente, exame físico e da fisiopatologia dos tumores em particular e exames não invasivos. O Para o estadiamento de neoplasias específicas, ver A mediastinoscopia (ver Cap. 65) é especialmente valiosa no estadiamento de câncer pulmonar de célu- las não pequenas, caso mostre envolvimento de lin- fonodos mediastinais, o paciente não se beneficiará A biópsia da medula ósseaé especialmente útil na determinação de metástases de linfomas malig- nos ou de câncer de pulmão de células pequenas. A biópsia de medula óssea é positiva em 50 a 70% dos pacientes com linfomas malignos (de grau bai- xo ou intermediário) e em 15 a 18% dos pacientes com metástases de câncer pulmonar de células pe- A remo?ão de linfonodos axilares, com exame histológico para detecção de metástases (parte de te- A laparotomia no carcinoma de cólon permite a intervenção terapêutica e o estadiamento cirúrgi- co. A laparatomia com esplenectomia, remoção de

TABELA 142.3 ? PROCEDIMENTOS DE TRIAGEM RECOMENDADOS PELA ?AMERICAN CANCER SOCIETY? Tipo de c?ncer Procedimento Freq??ncia Câncer de mama

Câncer cervical Cânceres cervical, uterino e ovariano Câncer do pulmão

Câncer da próstata Câncer retal e colônico Auto-exame da mama Exame físico da mama Mamografia

Teste de Papanicolaou (Pap) Exame pélvico Raio X de tórax Citologia do escarro Exame retal e teste sangüíneo para detecção de antígeno específico da próstata Exame de fezes para detecção de sangue oculto Exame retal Sigmoidoscopia Mensalmente após os 18 anos de idade A cada 3 anos entre as idades de 18 e 40 anos; em seguida, anualmente Exame inicial de base entre as idades de 35 e 40 anos, a cada 1 a 2 anos, entre as idades de 40 e 49 anos e anualmente após os 50 anos

Anualmente entre as idades de 18 e 65 anos* em seguida, anualmente Não recomendado em base rotineira Não recomendado em base rotineira Anualmente após os 50 anos (ou 45 anos se em grupo de alto risco)

Anualmente após os 50 anos Anualmente após os 40 anos A cada 3 a 5 anos após os 50 anos * Após três ou mais exames consecutivos normais, o Papanicolaou pode ser realizado com menos freqüência a critério do médico; a maioria das mulheres > 65 anos necessita do teste menos freqüentemente. Modificado a partir da publicação da ?American Cancer Society? #2070-LE e 92-10M-No. 3402.

linfonodos e biópsia de fígado são partes integran- te do estadiamento da doença de Hodgkin em cer- Enzimas e substâncias químicas séricaspo- dem auxiliar o estadiamento. A elevação das en- zimas hepáticas (fosfatase alcalina, DHL e alanina aminotransferase [ALT]) sugere a presença de metástases hepáticas. A elevação da fosfatase alcalina e Ca sérico pode ser a primeira evidên- cia de metástases ósseas. Fosfatase ácida eleva- da (inibida por tartarato) sugere extensão extra- capsular de carcinoma de próstata. A hipoglice- mia do jejum pode indicar insulinoma, carcino- ma hepatocelular ou sarcoma retroperitoneal. A elevação de BUN ou dos níveis de creatinina pode indicar uropatia obstrutiva secundária a uma massa pélvica, obstrução intra-renal devido à precipitação tubular de proteínas do mieloma ou nefropatia por ácido úrico devido a linfoma ou outros cânceres. Geralmente ocorrem níveis ele- vados de ácido úrico, em distúrbios mielo ou linfoproliferativos. A -fetoproteína pode estar elevada em carcinomas hepatocelular e testicu- lar, o antígeno S carcinoembrionário no câncer de cólon, a gonadotropina coriônica humana, imunoglobulinas séricas no mieloma múltiplo e provas de DNA (prova de bcr para identificar Os exames por imagem, especialmente TC e IRM podem detectar metástases para o cérebro, pul- mões, medula espinhal ou vísceras abdominais, in- cluindo glândulas supra-renais, linfonodos retro- peritoneais, fígado e baço. IRM (com gadolínio) é o procedimento de escolha para o reconhecimento A ultra-sonografia pode ser utilizada para estudar áreas orbitária, tireóidea, cardíacas, pe- ricárdica, hepática, pancreática, renal e retrope- ritoneal. Pode orientar biópsias percutâneas e di- ferenciar carcinoma de células renais de um cis- to renal benigno. A linfangiografia revela o au- mento dos linfonodos pélvicos ou da região lom- bar baixa, sendo útil para o estadiamento clínico de pacientes com doença de Hodgkin e carcino- Varreduras hepático-esplênicaspodem iden- tificar metástases hepáticas e esplenomegalia. As varreduras ósseas são sensíveis na identifica- ção de metástases antes destas se tornarem evi- dentes ao raio X. Como uma varredura positiva requer nova formação óssea (por exemplo, ativi- dade osteoblástica), esta técnica é inútil na neo-

CAPÍTULO 142 ? UMA VISÃO GERAL DO CÂNCER / 965 plasia puramente lítica (por exemplo, mieloma múltiplo); os raios X de rotina são o exame de escolha nessas patologias. As varreduras com gálio são úteis no estadiamento de alguns pa- cientes com neoplasias linfóides. Os anticorpos monoclonais radiomarcados (por exemplo, antí- geno carcinoembrionário, câncer pulmonar de cé- lulas pequenas) fornecem importantes dados de estadiamento numa variedade de neoplasias (por exemplo, câncer de cólon, câncer pulmonar de células pequenas).

Complicações O câncer pode levar à dor, emaciação, neuropatia, náusea, anorexia, convulsões, hipercalcemia, hiperu- Tamponamento cardíacogeralmente ocorre de modo precipitado. As causas mais comuns são os cânceres de pulmão e de mama e linfo- mas. Como um derrame pericárdico maligno pre- cede o tamponamento cardíaco, a história do pa- ciente geralmente revela dor torácica maldefinida ou pressão que é pior quando em posição supina 209). Para fins diagnósticos e terapêuticos, uma pericardiocentese deve ser feita e consideradas a janela pleuropericárdica ou pericardiectomia. Os derrames pleurais, se presentes, devem ser dre- Se o derrame reacumular-se rapidamente, devem ser utilizados tubo de drenagem de toracostomia e agentes esclerosantes (ver Cap. 65). A com- pressão da medula espinhal requer imediata atenção para evitar morbidade (ver Cap. 182). A hipercalcemia pode ser causada por câncer (ver Cap. 12). A síndrome da veia cava superior, uma situação clínica dramática, requer cuidados A dor em pacientes com câncer metastático fre- qüentemente resulta de metástases ósseas, envol- vimento dos nervos ou do plexo, ou pressão exer- cida por uma massa tumoral ou derrame. O trata- Síndromes paraneoplásicas? As síndromes paraneoplásicas (ver também em Sintomas e Si- nais no Cap. 81; Hipercalcemia nos Caps. 12 e 177) podem ser a conseqüência de hormônios excessi- vos ou ectópicos sintetizados por um tumor, imu- nocomplexos, produção de receptores ectópicos, liberação de compostos fisiologicamente ativos, ou causas desconhecidas. A produção de hormônios por células tumorais inclui hipoglicemia do jejum (insulina decorrente de insulinoma), diarréia (poli- peptídeo intestinal vasoativo de um tumor neuroen- dócrino, ou seja tumor de células das ilhotas) e hi- pertensão (adrenalina e noradrenalina do feocro- mocitoma). A síntese de hormônio ectópico inclui ACTH e ADH (do câncer pulmonar de células pe- quenas e não pequenas), hormônio paratireóideo (do câncer pulmonar de células escamosas e câncer da cabeça e pescoço, pulmonar de células pequenas e carcinoma tireóideo medular) e hormônio tireóide- estimulante (do coriocarcinoma gestacional). As ma- nifestações variam com o tipo de hormônio produ- zido. O tratamento bem-sucedido é melhor obtido pelo controle da malignidade de base, mas os sinto- mas podem ser paliados com drogas, por exemplo, minociclina para ADH ectópico, cipro-heptadina para a síndrome carcinóide, ou pamidronato e corti- As síndromes clínicas associadas a maligni- dades sem produtos identificáveis são paraneo- plásicas verdadeiras podendo envolver vários sis- temas de órgãos. As síndromes paraneoplási- cas neurológicas (ver Cap. 177) incluem a de- generação cerebelar subaguda, esclerose lateral amiotrófica, neuropatia periférica sensorial ou sensoriomotora, síndrome de Guillain-Barré, der- matomiosite, polimiosite, miastenia grave e sín- drome de Eaton-Lambert. As outras polineuro- patias carcinomatosas são de etiologia desconhe- cida e não possuem tratamento específico, em- bora a miastenia grave possa ser tratada com As síndromes paraneoplásicas hematológicas incluem a aplasia eritrocitária pura, anemia da doen- ça crônica, leucocitose (reação leucemóide), trombo- citose, eosinofilia, basofilia e coagulação intravascu- lar disseminada. Além disso, a púrpura trombocito- pênica idiopática e anemia hemolítica Coombs-posi- tiva podem complicar a evolução de pacientes com A síndrome paraneoplásica renal(glomeruli- te membranosa) pode ocorrer em pacientes com cânceres de cólon, de ovário e linfoma, como re- As lesões cutâneas pigmentares ou ceratoses associadas a doenças malignas incluem acantose nigricans (doença maligna do GI), melanose gene- ralizada (linfoma, melanoma, carcinoma hepatoce- lular), doença de Bowen (doenças malignas do pul- mão, GI e GU) e ceratose seborréica múltipla ex- tensa, ou seja, sinal de Leser-Trélat (linfoma e doen- Outras complica?ões paraneoplásicas diver- sas incluem febre, acidose láctica (leucemia, linfo- ma), hiperlipidemia (mieloma), osteoartropatia pul- monar hipertrófica (câncer de pulmão ou metásta- ses pulmonares de câncer renal, timoma, sarcoma Para o prognóstico e tratamento do câncer, ver Capítulo 144.

CARCINOMA METASTÁTICO DE ORIGEM PRIMÁRIA DESCONHECIDA É uma doença maligna metastática comprovada por biópsia e para a qual não se encontrou um Os carcinomas metastáticos de origem primá- ria desconhecida constituem 0,5 a 7% de todos os cânceres. Como o tratamento do câncer geral- mente varia pelo tipo de tecido, é necessária uma avaliação minuciosa. Devem ser realizados uma história e exame físico detalhados, com particu- lar atenção aos sinais e sintomas de doenças da mama, pélvicas, da próstata, retais e GI. Os tes- tes laboratoriais devem incluir hemograma com- pleto, urinálise, exame de fezes para detecção de sangue oculto e substâncias químicas séricas (in- cluindo ensaios de antígenos específicos da prós- tata em homens). Os raios X devem ser limitados a radiografia torácica, TC abdominal e mamo- grafia. Um exame do GI superior e enema de bário não devem ser feitos rotineiramente. Em um tecido canceroso disponível, a coloração de imunoperoxidase para imunoglobulina, os exa- mes de redistribuição genética e a eletromicros- copia ajudam a diagnosticar o linfoma de células grandes, enquanto que a coloração de imunope- roxidase para detecção da -fetoproteína ou -HCG pode sugerir tumores de células germi- nativas. A análise tecidual para receptores de es- trogênio e progesterona ajuda a identificar o cân- cer de mama e a coloração de imunoperoxidase para detecção do antígeno específico da próstata Mesmo que um diagnóstico histológico preci- so não possa ser feito, devem ser oferecidos aos pacientes com carcinomas mal diferenciados pró- ximos ou nas regiões da linha média (por exem- plo, mediastino, retroperitônio) dois ciclos de um esquema baseado em cisplatina. Se ocorrer resposta, três ou quatro ciclos devem ser admi- nistrados, visto que 50% dos pacientes experi- mentam intervalos livres de doença. Para outros pacientes, alguns médicos consideram um teste com doxorrubicina ou esquemas baseados em paclitaxel. Em geral, as respostas são modestas e de breve duração. Entretanto, como muitos pa- cientes abrigam cânceres primários ocultos, é pro- vável que o tratamento futuro seja melhor en- quanto é desenvolvida uma quimioterapia mais eficaz para muitos tipos de tumores.

143 / IMUNOLOGIA TUMORAL O conhecimento dos mecanismos envolvidos na indução da imunidade e o reconhecimento de antígenos pelas células efetoras tem melhorado dramaticamente na última década, quando a bio- logia molecular uniu suas forças com a imunolo- gia tumoral clássica. Este melhor conhecimento molecular levou a muitas abordagens terapêuti- cas novas. Por exemplo, as respostas imunológi- cas podem ser dramaticamente alteradas por alte- rações de um único aminoácido em antígenos Um antígeno associado a tumor(AAT) é aque- le relativamente restrito a células tumorais. Os an- tígenos específicos de tumor (AET)são aqueles exclusivos de células tumorais. Este desenvolvi- mento de tumores, apesar da presença de antíge- nos, a significância do reconhecimento imune na patogênese de tumores e o potencial de aumento terapêutico de respostas imunológicas são objetos de intensa investigação.

ANTÍGENOS TUMORAIS São antígenos presentes nas células tumorais mas não estão presentes ou aparentes em células Em animais experimentais, a maioria dos tu- mores induzidos ou transplantados em recepto- res singênicos proporciona imunidade contra o desafio subseqüente, com o mesmo tumor, mas não contra o desafio com tecidos normais trans- plantados ou outros tumores. Os antígenos tu- morais são particularmente bem demonstrados por: 1. tumores induzidos por carcinógenos quí- micos, os quais tendem a apresentar antígenos específicos que variam entre tumores, mesmo entre tumores induzidos pelo mesmo carcinóge- no; e 2. tumores induzidos por vírus, os quais tendem a mostrar reação cruzada entre os tumo- res induzidos pelo mesmo vírus. As infecções virais podem resultar em ?modificação de si pró-

CAPÍTULO 143 ? IMUNOLOGIA TUMORAL / 967 prio?, ou seja, novos antígenos reconhecidos no contexto do complexo de histocompatibilidade Os mecanismos de origem sugeridos para es- ses antígenos incluem: 1. novas informações gené- ticas introduzidas por um vírus, como as proteínas E6 e E7 do papilomavírus humano no câncer cer- vical; 2. alteração de oncogenes por carcinógenos, os quais geram uma nova seqüência proteica dire- tamente ou resultam em indução de genes que nor- malmente não são expressos (com exceção talvez durante o desenvolvimento embrionário); 3. des- coberta de antígenos normalmente ?enterrados? na membrana celular, uma vez que as células neoplá- sicas são incapazes de sintetizar componentes da membrana (por exemplo, ácido siálico); e 4. libe- ração de antígenos normalmente seqüestrados na células ou em suas organelas quando as células As técnicas para defini?ão de antígenos tu- Os antígenos têm sido diretamente purificados a partir de células cancerosas e identificados pelas técnicas físico-químicas, como a espectrometria de massa em série. Alternativamente, clones de célu- las T específicas de tumor podem ser testados con- tra células antígeno-negativas, que tenham adqui- rido um antígeno, através da transfecção com clones de plasmídeos do DNA, para isolar o clone que expressa o antígeno. Os peptídeos sintéticos podem então ser construídos para identificar precisamen- Têm sido identificados alguns AAT e AET em cânceres humanos, por exemplo, linfoma de Burkitt, neuroblastoma, melanoma maligno, osteos- sarcoma, carcinoma de células renais, carcinoma Os coriocarcinomas em mulheres derivaram pater- nalmente antígenos MHC, os quais podem agir como AET, desencadeando uma resposta imunoló- gica, a qual possivelmente contribui para a cura completa desses tumores com quimioterapia. Infe- lizmente, embora outros tumores humanos possam ter AAT ou AET antigênicos, nem todos são imuno- gênicos no hospedeiro.

RESPOSTAS DO HOSPEDEIRO A TUMORES IMUNIDADE CELULAR A importância das células linfóidesna imunida- de tumoral tem sido demonstrada repetidamente em animais experimentais. A célula T é a primeira que se acredita ser responsável direta pelo reconheci-

Merck_11b.p65 967 mento e extermínio de células tumorais. As células T realizam uma vigilância imunológica, destruin- do células tumorais recém-transformadas, após o reconhecimento dos AAT. Em seres humanos, os clones específicos de células T podem estar madu- ros, os quais reconhecem e eliminam diretamente as células tumorais autólogas. As células T são ex- clusivamente capazes de exterminar células que ex- pressam AAT intracelularmente, pois os fragmentos peptídicos derivados dessas proteínas intracelulares podem ser ligados aos antígenos MHC de Classe I na superfície da célula tumoral, os quais podem ser reconhecidos pelos receptores de superfície das cé- lulas T. Assim, os antígenos reconhecidos peloslin- fócitos T citotóxicos (LTC) não precisam ser pro- teínas de superfície celular, mas podem ser proteí- nas intracelulares ou mesmo intranucleares. Essas moléculas podem representar alvos imunoterapêu- ticos ideais, uma vez que que podem estar direta- mente envolvidos no crescimento celular desregulado Os LCT específicos de tumores têm sido encon- trados em neuroblastomas, melanomas malignos, sarcomas e carcinomas de cólon, mama, cérvice, A significação das reações imunológicas no con- trole do crescimento tumoral não é clara, mas pa- rece provável que as células T lesem as células tu- morais in vivo sob algumas condições. As células ?natural killer? (NK), que podem exterminar cé- lulas tumorais também são encontradas em pessoas sem tumores. As células NK parecem reconhecer certas características comuns das células tumorais, particularmente baixos níveis de moléculas MHC de Classe I. Algumas células T requerem a presen- ça de anticorpos humorais dirigidos contra as célu- las tumorais (citotoxicidade celular dependente de anticorpo) para iniciar as interações que levam ao Embora aparentemente menos eficaz que os me- canismos citotóxicos mediados por células T, osma- crófagos podem exterminar células tumorais es- pecíficas quando ativados em presença de AAT, lin- focinas (fatores solúveis) produzidas por células T ou por interferon (IFN). Outras células T, chamadas linfócitos T supressores, inibem a produção de uma resposta imune contra tumores. A célula apresenta- dora de antígenoé também uma chave na indução da resposta imunológica. Esta célula está presente em tecidos-barreira (por exemplo, pele, linfonodos) e apre- senta novos antígenos contra as células efetoras imu- Além das diversas populações celulares, as lin- focinas produzidas por células imunológicas esti- mulam o crescimento ou induzem atividades de outras células imunológicas (ver também Cap. 144).

Essas linfocinas incluem a interleucina-2 (IL-2), também conhecida como fator de crescimento de células T, e interferon. Os fatores de crescimento recentemente descritos, como a interleucina-12 (IL-12), induzem especificamente os LCT, em vez de suprimir as respostas de célula T e assim au- mentam as respostas imunológicas antitumorais.

IMUNIDADE HUMORAL Os anticorpos humorais que reagem com as cé- lulas tumorais in vitro são produzidos em resposta a uma variedade de tumores animais induzidos por carcinógenos químicos ou vírus. Os anticorpos hu- morais direcionados contra células tumorais huma- nas ou seus constituintes têm sido demonstrados in vitro no soro de pacientes com linfoma de Burkitt, melanoma maligno, osteossarcoma, neuroblastoma e carcinomas pulmonar, de mama e GI. Entretanto, a proteção mediada por anticorpo humoral contra crescimento tumoral in vivo é demonstrável ape- nas em certas leucemias e linfomas animais. Em contraste, a proteção mediada por célula linfóide in vivo ocorre em muitos tumores animais.

Anticorpos antitumorais Os anticorpos citotóxicos são, em geral, fixadores de complemento e dirigidos contra os antígenos de superfície de densidade relativamente alta. Osanti- corpos IgM geralmente são mais citotóxicos nos sis- Anticorpos potencializadores (anticorpos blo- queadores) podem favorecer em vez de inibir o cres- cimento tumoral. Geralmente são IgG, possivel- mente em complexos com antígeno solúvel. Os mecanismos e a importância relativa desta poten- cialização imunológica não são bem conhecidos, mas podem envolver imunocomplexos solúveis e células T supressoras. A relação de anticorpos ci- totóxicos e bloqueadores ainda não está clara; isto é, se os anticorpos envolvidos são ou não distintos um do outro, não se sabe.

ALTERAÇÕES DA IMUNORREATIVIDADE DO HOSPEDEIRO Os tumores que possuem AAT são capazes de crescer in vivo, o que sugere uma resposta deficiente do hospedeiro ao AAT. Seguem os possíveis meca- nismos: 1. Pode-se desenvolver tolerância imuno- lógica específica ao AAT (por exemplo, devido à exposição pré-natal ao antígeno, possivelmente vi- ral na origem). Isto pode envolver células T supres-

Merck_11b.p65 968 soras de alguma maneira. 2. Agentes químicos, fí- Um exemplo dramático desta última é visto em pacientes com infecção por HIV, nos quais as célu- las T auxiliares são destruídas seletivamente pelo vírus (ver Cap. 163). 3. A terapia, especialmente drogas citotóxicas e irradiação, pode suprimir a res- posta imune. A ocorrência > 100 vezes da incidên- cia esperada de tumores em pacientes que se sub- metem à terapia imunossupressora para transplan- te renal sugere um prejuízo dos mecanismos de ?vigilância imunológica? postulados. Estes tumo- res geralmente são malignidades linfóides e não cânceres comuns (por exemplo, de pulmão, mama, cólon e próstata). Os tumores que têm sido trans- plantados inadvertidamente aos receptores de rim humanos, que se submetem à terapia imunossupres- sora, regridem quando a imunossupressão é inter- rompida. Em contraste com este efeito pernicioso das drogas imunossupressoras ou da radioterapia, o pré-tratamento de pacientes cancerosos com bai- xas doses de ciclofosfamida inibe as respostas das células T supressoras às vacinas de célula tumoral e outros antígenos, aumentando assim potencialmen- te a imunidade tumoral. 4. O próprio tumor pode suprimir a resposta imune. A imunidade celular de- ficiente pode estar associada à recorrência e disse- minação de tumores, embora seja difícil determinar causa e efeito. Esta deficiência tem sido demonstra- da repetidamente com uma variedade de tumores hu- manos, mais dramaticamente na doença de Hodgkin, que parece envolver um defeito variável na função de células T. Produção diminuída de IL-2, aumento dos receptores solúveis circulantes de IL-2, e defei- tos induzidos na função da célula apresentadora de antígeno parecem estar associados a este defeito. A função defeituosa das células T que infiltram o tu- mor tem sido demonstrada e pode ser superada pela apresentação suficiente de antígeno pelas células apresentadoras de antígeno e suporte apropriado de citocina. A imunidade tumoral deficiente é comu- mente associada com neoplasias envolvendo deri- vados anormais de células B (por exemplo, mielo- ma múltiplo, leucemia linfocítica crônica).

IMUNODIAGNÓSTICO DE TUMORES Os AAT podem ser marcadores tumorais úteis no diagnóstico e tratamento de vários tumores. Um marcador tumoral ideal é liberado de um tecido tumoral apenas, é específico de um dado tipo de tumor (para dirigir a avaliação diagnóstica), é de- tectável em baixos níveis de massa tumoral, tem uma relação direta com a massa tumoral e a con-

CAPÍTULO 143 ? IMUNOLOGIA TUMORAL / 969 centração do marcador no sangue ou outro líquido corpóreo, e está presente em todos os pacientes com tumor. A maioria dos tumores libera macromolé- culas antigênicas na circulação, as quais podem ser detectadas por imunoensaios. Embora úteis na monitoração de pacientes para detecção de recidi- va tumoral após terapia, nenhum marcador tumo- ral apresenta especificidade ou sensibilidade inconteste para a aplicação no diagnóstico precoce O antígeno carcinoembrionário(CEA) é um complexo proteico-polissacarídeo encontrado nos car- cinomas de cólon e intestino fetal normal, pâncreas e fígado. Um imunoensaio sensível permite a detecção de níveis aumentados no sangue de pacientes com carcinoma de cólon, mas a especificidade desta téc- nica é relativamente baixa, já que também podem ocorrer testes positivos em fumantes crônicos, cirro- se, colite ulcerativa e outros cânceres (por exemplo, de mama, pâncreas, bexiga, ovário e cérvice). A mo- nitoração dos níveis de CEA também pode ser útil para detectar recorrências do câncer quando o tumor A a-fetoproteína, um produto normal das células hepáticas fetais, também é encontrada no soro de pa- cientes com hepatoma primário, neoplasias do saco vitelino e, freqüentemente, no carcinoma embrioná- Sbunidade b da gonadotropina coriônica hu- mana (b-HCG), medida por imunoensaio, é o prin- cipal marcador clínico nas mulheres com neoplasia trofoblástica gestacional (NTG) ? um espectro de doenças que inclui mola hidatiforme, NTG não me- tastática e NTG metastática (ver também DOENÇA TROFOBLÁSTICA GESTACIONAL, Cap. 241) ? e em aproximadamente dois terços de homens com testí- culos embrionários ou coriocarcinoma. A subunida- Antígeno específico da próstata(AEP), uma glicoproteína localizada nas células epiteliais dos ductos da próstata, pode ser detectada em baixas concentrações no soro de homens normais. Utili- zando um limite superior apropriado do normal, os ensaios com anticorpos monoclonais detectam ní- veis elevados de AEP em cerca de 90% dos pacien- tes com câncer de próstata avançado, mesmo na ausência de doença metastática definida. É mais sensível que a fosfatase ácida prostática. Entretan- to, como o AEP está elevado na hipertrofia prostá- tica benigna, é menos específico. Pode ser usado para monitorar a recorrência após um diagnóstico O CA 125 é clinicamente útil para diagnosticar e monitorar a terapia do câncer ovariano, embora um proceso inflamatório peritoneal possa causar aumentos nos níveis circulantes.

Merck_11b.p65 969 Anticorpo monoclonal radiomarcado B72.3, o qual reconhee um antígeno de pancarcinoma (aque- le que reconhece carcinomas de todos os tecidos) denominado TAG-72, está sendo utilizado em estu- dos de localização de tumores para descobrir depó- sitos de tumores ocultos. O benefício clínico de en- contrar esses tumores ocultos está em estudo.

IMUNOTERAPIA A imunoterapia para o câncer é melhor consi- derada como parte do assunto mais amplo, deno- minada, terapia biológica, ou a aplicação dos Estes agentes podem atuar através de um ou mais mecanismos: 1. estimular a resposta antitumoral do hospedeiro, aumentando o número de células efetoras ou produzindo um ou mais mediadores solúveis (por exemplo, linfocinas); 2. diminuir alterar as células tumorais aumentando sua imu- nogenicidade ou torná-las mas suscetíveis à le- são pelos processos imunológicos; e 4. melhorar a tolerância do hospedeiro a drogas citotóxicas ou radioterapia (por exemplo, estimulando a fun- ção da medula óssea com o fator estimulante de colônia de granulócitos ou outros fatores hema- topoiéticos). Os três primeiros mecanismos re- presentam manipulação dos processos imunoló- gicos e são considerados imunoterapia. Um dado MRB pode apresentar efeitos imunológicos e não imunológicos; por exemplo, o interferon- au- menta a expressão do AAT nas células tumorais e aumenta a atividade de células NK, mas tam- bém inibe a proliferação de células tumorais atra- vés de mecanismos não imunológicos.

IMUNOTERAPIA CELULAR PASSIVA Imunoterapia celular passiva é um termo utili- zado quando as células efetoras específicas, ati- vadas, são diretamente infundidas ou expandidas em um paciente. As tentativas iniciais envolvem reinfusão dos linfócitos do paciente após a expan- são in vitro pela exposição à IL-2 (fator de cresci- mento de células T). Estas células são chamadas de células exterminadoras ativadas por linfo- cina (células LAK). Algumas vezes, as células são primeiramente expostas à fito-hemaglutinina, um mitógeno linfocitário, para expandir uma ampla variedade de células linfóides periféricas. Tais abordagens são uma extensão de trabalho no qual linfócitos alogênicos eram transfundidos cruza- damente entre pacientes com tumores após tenta-

tiva de imunização com enxertos tumorais. A dis- ponibilidade de IL-2 recombinante purificada em grandes quantidades tornou viável a técnica de cé- lula LAK mais IL-2, e alguns melanomas e carci- Visto que a infusão de IL-2 após a infusão de cé- lula LAK tem sido associada a significativa toxici- dade, variações desse método estão em estudo. Uma abordagem é isolar e expandir populações de linfó- citos que apresentam tumores infiltrados in vivo, e assim podem ter especificidade ao tumor (chama- dos linfócitos infiltrantes de tumor [LIT]). A infu- são de LIT permite o uso de níveis mais baixos de Uma outra variação tem sido o uso concomi- tante de interferon, que aumenta a expressão dos antígenos MHC e AAT nas células tumorais, au- mentando assim o extermínio destas pelas células efetoras infundidas. Entretanto, as remissões têm sido infreqüentes.

IMUNOTERAPIA HUMORAL PASSIVA O uso de anticorpos antitumorais como forma de imunoterapia passiva (em contraste com a esti- mulação ativa do próprio sistema imune do hospe- deiro) está pelo menos no século passado. A tecno- logia do hibridoma aumentou o potencial desta abordagem à imunoterapia humana porque permi- te a detecção e a produçãoin vitro de anticorpos antitumorais monoclonais dirigidos contra uma O soro antilinfocitário tem sido usado na leuce- mia linfocítica crônica e nos linfomas de células T e B, resultando em diminuições temporárias nas con- Alguns estudos com anticorpos monoclonais de ca- mundongos contra uma variedade de antígenos as- sociados a melanoma maligno têm mostrado respos- tas significantes; atualmente, ?anticorpos humani- zados? são utilizados para evitar uma reação imune Outra variação é a conjugação de anticorpos antitumorais monoclonais com toxinas (por exem- plo, ricina, difteria) ou com radioisótopos, de for- ma que os anticorpos liberem estes agentes tóxi- cos especificamente para as células tumorais. Uma nova abordagem, usando tanto mecanismo celu- lar como humoral, é o desenvolvimento de anticor- pos biespecíficos, os quais ligam um anticorpo que reage com uma célula tumoral a um segundo anti- corpo que reage com uma célula efetora citotóxi- ca, tornando a última mais especificamente dire- cionada ao tumor.

Merck_11b.p65 970 IMUNOTERAPIA ESPECÍFICA ATIVA As abordagens destinadas a induzir imunidade celular terapêutica em hospedeiro de tumor são mais promissoras que as técnicas imunoterapêuticas pas- sivas. A imunidade induzida em um hospedeiro que não desenvolveu uma resposta efetora, em primeiro lugar, requer procedimentos especiais para apresen- São utilizadas células tumorais intactas, antígenos Têm sido utilizadascélulas tumorais autóctones (células do próprio hospedeiro) ? após irradiação, tra- tamento com neuraminidase, conjugação de hapteno ou hibridização com linhagens celulares a longo pra- zo in vitro ? em carcinoma renal para pacientes com melanoma maligno, entre outros. Mais recentemen- te, as abordagens utilizando células tumorais geneti- camente modificadas para produzir moléculas imu- noestimuladoras (incluindo citocinas como o fator es- timulante de colônias de granulócitos e macrófagos ou IL-2, moléculas co-estimuladoras como a B7-1, e moléculas MHC alogênicas de Classe I) têm sido uti- lizados com sucesso em estudos com animais e estão Células tumorais alogênicas(aquelas de outros pacientes) têm sido usadas após sua irradiação na leucemia linfoblástica aguda e na leucemia mielo- blástica aguda. A remissão é induzida por químio e radioterapia intensiva; as células tumorais alogênicas são irradiadas e então injetadas com a vacina do ba- cilo de Calmette-Guérin (BCG) ou outros adjuvantes (ver adiante). O prolongamento das remissões ou a melhora nas taxas de reindução têm sido relatados As vacinas baseadas em antígenos tumorais definidos estão entre as mais promissoras abordagens na imunoterapia oncológica. Uma vantagem da utili- zação de antígenos definidos é que a imunização téc- nica pode ser prontamente avaliada pela eficácia, pois um objetivo final definido encontra-se disponível (ou seja, respostas mensuráveis a um peptídeo específi- co). Um número aumentado de antígenos tumorais foi inequivocamente identificado como alvo de célu- las T específicas desenvolvidas a partir de pacientes com câncer. Estes incluem antígenos com uma se- qüência normal, mas inapropriadamente expressos no tumor, e antígenos derivados de genes que mutaram durante desenvolvimento tumoral (por exemplo, oncogenes). Os linfomas de células B têm um único antígeno derivado da região variável da seqüência imu- noglobulínica (idiótipo). Isto é exclusivo para células A imunidade celular (envolvendo células T cito- tóxicas) para antígenos específicos, muito bem defi-

CAPÍTULO 144 ? PRINCÍPIOS DO TRATAMENTO ONCOLÓGICO / 971 nidos, pode ser induzida utilizando pequenos peptí- deos sintéticos adjuvantes ou ligados a células apre- sentadoras de antígenos autólogas in vitro(antígeno pulsante). Estes antígenos pulsantes, células apre- sentadoras de antígenos, são reintroduzidos intrave- nosamente e estimulam as células T do paciente a responder ao antígeno peptídico pulsante. Os resul- tados iniciais em ensaios clínicos têm mostrado res- postas significantes. A imunização, com as seqüên- cias idiotípicas sintetizadas de modo personalizado pelos linfomas de células B do paciente, tem demons- A imunidade específica do antígeno também pode ser induzida com vírus recombinantes (por exemplo, adenovírus, vírus da vacínia) expressan- do esses AAT com o CEA. Estes vírus liberadores de antígenos estão sendo testados quanto à eficácia antitumoral.

IMUNOTERAPIA INESPECÍFICA Interferons (IFN) derivados dos leucócitos (IFN- e IFN- ) ou fibroblastos (IFN- ), ou sinte- tizados em bactérias por técnicas genéticas recom- binantes, são glicoproteínas que apresentam ativi- dade antitumoral e antiviral, que podem se origi- nar parcialmente de mecanismos mediados imuno- logicamente. Dependendo da dose, os IFN podem aumentar ou diminuir as funções imunes humoral e celular e também afetam a atividade dos macró- fagos e das células NK. Os IFN também inibem a divisão e certos processos sintéticos numa varie- dade de células. Os estudos clínicos humanos têm indicado que os IFN apresentam atividade antitu- moral na leucemia de células cabeludas, leucemia mielocítica crônica e sarcoma de Kaposi associado à AIDS. Alguma responsividade tem sido observa- da em menor grau no linfoma não-Hodgkin, mie- loma múltiplo e carcinoma de ovário; os pacientes podem, desenvolver febre, mal-estar, leucopenia, Os adjuvantes bacterianos (por exemplo, ba- cilos da tuberculose atenuados [BCG]), extratos de BCG (por exemplo, resíduo extraído do metanol), ou suspensões de Corynebacterium parvum têm sido utilizados em estudos randomi- zados. Eles têm sido utilizados com ou sem acrés- cimo de antígeno tumoral para tratar ampla varie- dade de cânceres, geralmente junto com quimiote- rapia adjuvante ou radioterapia. A injeção direta de BCG nos nódulos do melanoma quase sempre leva à regressão de nódulos injetados e, ocasional- mente, de nódulos distantes não injetados. A insti- lação intravesicular de BCG, em pacientes com car- cinoma vesical, tem prolongado os intervalos li- vres da doença, possivelmente como resultado de mecanismo imunológico. Alguns estudos sugerem que o resíduo extraído do metanol pode ajudar a prolongar a remissão induzida por drogas em leu- cemia mieloblástica aguda e que o BCG adiciona- do à combinação quimioterápica pode aumentar a sobrevida em pacientes com carcinoma ovariano e possivelmente com linfoma não-Hodgkin. Entre- tanto, muitos estudos não têm mostrado benefício.

144 / PRINCÍPIOS DO TRATAMENTO ONCOLÓGICO O tratamento oncológico bem-sucedido requer a eliminação de todas as células cancerosas, seja no sítio primário, estendido a áreas regionais- locais, ou metastático para outras regiões do cor- po. As principais modalidades terapêuticas são a cirurgia e radioterapia (para doença regional-lo- cal e local) e quimioterapia (para sítios sistêmi- cos). Outros métodos importantes incluem en- docrinoterapia (para cânceres selecionados, por exemplo, próstata, mama, endométrio, fígado), imunoterapia (modificadores de resposta bioló- gica para intensificar a morte celular imunológi- ca endógena e as vacinas tumorais) e termotera- pia (crioterapia e calor). A terapia de modalida- des múltiplas combina as vantagens de cada um As definições clínicas dos termos oncológicos ajudam a esclarecer os objetivos e o progresso da terapia. Para uma cura potencial, uma remissão ou resposta completa deve ser alcançada, o que requer o desaparecimento da doença clinicamen- te evidente. Esses pacientes podem aparentar es-

TABELA 144.1 ? SOBREVIDA LIVRE DE DOENÇA DE 5 ANOS PARA CÂNCERES CURADOS POR TERAPÊUTICA ONCOLÓGICA Taxa de 5 Tratamento Local Estadiamento anos livres de doen?a (%) Cirurgia (modalidade única)

Radioterapia (modalidade única) Quimioterapia (modalidade única)

Cirurgia e irradiação Cirurgia e quimioterapia Irradiação e quimioterapia

Cirurgia, irradiação e quimioterapia Cérvice I 94 Mama I 82 Bexiga 0 + A 81 B 66 1 Cólon A 81 B 64 C 27 Próstata A + B 80 Laringe I + II 76 Endométrio I 74 Ovário I 72 Cavidade oral I + II 67 ? 76 Rim I + II 67 Testículo (não seminomatoso) I 65 Pulmão (de células não pequenas) I 50 ? 70 II 37 Linfoma não-Hodgkin (nodular) Estádio patológico I 60 Linfoma não-Hodgkin (difuso) 90 Doença de Hodgkin Estádio patológico IA 88 Estádio patológico IIA 83 Estádio patológico IIIA 71 Testículo (seminoma) II + III 84 Próstata A + B 80 C 67 Laringe I + II 76 Cérvice II + III 60 Nasofaringe I, II, III 35 Seios nasais I, II, III 35 Mamas III 29 Esôfago 10 Pulmão III (excluindo tumor de Pancoast) 9 M0 Coriocarcinoma (mulheres) Todos os estádios 95 Testículo (não seminomatoso) III 88 Doença de Hodgkin IIIB + IVA + B 74 Linfoma difuso de células grandes II, III, IV 64 Linfoma de Burkitt I, II, III 60 Leucemia (infância, LNLA) 54 Leucemia (< 40 anos, LNLA) 50 Leucemia (> 40 anos, LNLA) 25 Pulmão (pequenas células) ?Limitado? 25 Testículo (seminoma) I 94 Endométrio II 62 Bexiga B + C 54 2 Cavidade oral III 36 Hipofaringe II + III 33 Pulmão III Pancoast 32 M0 Mama II 62 Cólon III 70 Próstata C 50 ? 68 Ovário: carcinoma II, III, IV 30 ? 60 Ovário: célula germinativa II, III, IV 85 SNC (meduloblastoma) 71 ? 80 Sarcoma de Ewing Todos os estádios 70 Reto (carcinoma de células escamosas) 40 Pulmão (câncer de células pequenas) Limitado 16 ? 20 Rim (tumor de Wilms) Todos os estádios 80 Rabdomiossarcoma embrionário Todos os estádios 80 Pulmão IIIB 35 Cavidade oral, hipofaringe III + IV 20 ? 40 Reto II + III 50 LNLA = leucemia não linfocítica aguda.

CAPÍTULO 144 ? PRINCÍPIOS DO TRATAMENTO ONCOLÓGICO / 973 tar curados mas ter ainda células neoplásicas que, em algum momento, causarão a recidiva. Umares- posta parcial é uma redução > 50% no tamanho da massa ou massas tumorais; uma resposta par- cial pode levar à paliação e prolongamento signi- ficante da vida, mas o recrescimento do tumor é inevitável. Um paciente pode tambémnão apre- O intervalo entre o desaparecimento do câncer e a recidiva é denominada intervalo livre da doen?a ou sobrevida livre da doen?a. Da mes- ma forma, a dura?ão da resposta é o período des- de a resposta parcial até o período de progressão manifesta. A sobrevida é o período desde o diag- nóstico até o óbito.

CIRURGIA A cirurgia é a forma mais antiga da terapia on- cológica eficaz. A cirurgia curativa requer que o tumor seja localizado ou tenha disseminação li- mitada local-regional, o que permite ressecção em bloco. Isto aplica-se particularmente ao câncer ve- sical, de mama, cérvice, cólon, endométrio, larin- ge, cabeça e pescoço, rins, pulmões, ovários e tes- tículos. Em circunstâncias em que uma ressecção em bloco não possa ser realizada, a terapia de múl- tiplas modalidades com rádio, quimioterapia ou quimiorradiação pode reduzir o tamanho do cân- cer, tornando-o tratável por ressecção cirúrgica Os cânceres curáveis com cirurgia apenas são re- lacionados na TABELA 144.1 Os itens detalhados so- bre o tratamento cirúrgico são discutidos nos capítu- los sobre cânceres de órgãos específicos.

RADIOTERAPIA A radioterapia pode ser aplicada por vários mé- todos. A mais comum é o feixe externo com um acelerador linear, que libera principalmente fótons ( -radiação). A radioterapia por feixes de nêutrons é utilizada em alguns tumores com uma margem tecidual estreita. A radioterapia com feixe de elé- trons tem pouca penetração tecidual sendo melhor A terapia por prótons, embora com disponibilida- de limitada pode proporcionar reduzida profundi- dade de campo de exposição com margens bem de- finidas. A braquiterapia envolve a colocação de uma fonte radioativa poderosa no próprio leito tumoral (por exemplo, na próstata ou cérebro), através de agulhas, proporcionando, portanto, uma dose mui- to alta em um campo pequeno. Os isótopos radioa- tivos sistêmicos podem ser utilizados por órgãos

Merck_11b.p65 973 que têm receptores para sua captação (câncer ti- reóideo) ou para paliação de sítios ósseos generali- zados (ou seja, radioestrôncio para câncer de prós- tata metastático). A radioterapia curativa geralmente requer doença local ou local-regional que possa ser A lesão da radiação às células é aleatória e inespe- cífica, com complexos efeitos sobre o DNA. A eficá- cia da terapia depende da lesão celular além da capa- cidade normal de reparo. Em geral, o reparo de tecido normal é mais eficaz que o do câncer, permitindo a A radioterapia é curativa em muitos cânceres (ver TABELA 144.1). A radioterapia combinada com ci- rurgia (para cânceres na cabeça e pescoço, larín- geo ou uterino) ou com quimioterapia e cirurgia (para sarcomas ou cânceres de mama, esofágico, pulmonar ou retal) tem maiores taxas de cura que a terapia tra- dicional de uma só modalidade. A fototerapia, a mais recente abordagem de modalidades múltiplas, utiliza um derivado porfirínico (uma protoporfiri- na) para fixar e então iluminar o tumor para capta- ção selecionada de radiação.

QUIMIOTERAPIA A droga quimioterapêutica ideal deveria fo- calizar e destruir apenas as células cancerosas sem efeitos adversos ou toxicidades sobre as cé- lulas normais. Infelizmente, não existe uma droga assim; existe um escasso índice terapêutico en- tre o extermínio celular de células cancerosas e o de células normais. Apesar disso, a quimiote- rapia, mesmo com drogas isoladas tem consegui- do a cura em cânceres selecionados (ou seja, co- riocarcinoma, leucemia de células cabeludas, leu- cemia linfocítica crônica). Mais comumente, es- quemas de múltiplas drogas com diferentes me- canismos, sítios intracelulares de ação e toxici- dades (para reduzir o potencial do composto de toxicidade) proporcionam taxas de cura signifi- cantes (por exemplo, na leucemia aguda, câncer vesical e testicular, doença de Hodgkin, linfoma maligno, cânceres pulmonar de células peque- A falha in vivo das drogas quimioterápicas, quan- do a eficácia foi documentada in vitro, levou a ex- tensos estudos de resistência a drogas. Um meca- nismo identificado, resistência a múltiplas drogas, é devido a vários genes que limitam a demora e função da droga nas células cancerosas do pacien- te. Tentativas de alterar esta resistência não têm sido As drogas quimioterapêuticas eficazes, comuns, são descritas na TABELA 144.2.

TRATAMENTO ADJUVANTE E DE MÚLTIPLAS MODALIDADES O limitado sucesso do tratamento apenas com cirurgia ou radioterapia levou à descoberta de que a cirurgia combinada com radiação pode aumentar a sobrevida livre de doença e a taxa de cura em al- guns tumores (por exemplo, cânceres ginecológico, pulmonar, laríngeo e da cabeça e pescoço). Como essas modalidades focalizam-se no controle local- regional, acrescenta-se a quimioterapia como um adjuvante para eliminar o células cancerosas além do limite regional. A quimioterapia adjuvante pode aumentar a sobrevida livre de doença e taxas de cura em aproximadamente 30% no câncer de mama em mulheres e homens, câncer de cólon (B2 e C de Este sucesso levou ao uso de químio ou radioterapia antes da cirurgia, sendo denominada terapia de in- du?ão (ou neoadjuvante). Esta abordagem melho- rou a sobrevida nos cânceres inflamatórios avança- dos de mama, pulmão (por exemplo, Estádios IIIA e B), nasofaríngeo e vesical.

OUTRAS MODALIDADES ENDOCRINOTERAPIA A endocrinoterapia aditiva ou ablativa pode in- fluenciar o curso de alguns cânceres. A endocrino- terapia não é curativa é apenas paliativa. A or- quiectomia tem significante valor paliativo no cân- cer de próstata metastático, comumente prolongan- do a sobrevida em 3 a 5 anos. Sua eficácia é basea- da na população de células do câncer de próstata dependente de testosterona. Outros cânceres com receptores hormonais em suas células (por exem- plo, mama, endométrio, ovário) podem, em geral, Este sucesso levou ao uso de hormônios como te- rapia farmacológica para esses tumores. O estro- gênio oferece paliação eficaz no câncer de prósta- ta, mas aumenta o risco de doença cardíaca. Essas observações levaram ao tratamento com inibidores da secreção de gonadotropina. Leuprolida, um aná- logo sintético do hormônio liberador de gonado- tropina, inibe a secreção de gonadotropina e resul- tante produção de androgênio gonadal, sendo tão eficaz para a paliação do câncer de próstata quanto a orquiectomia. Até mesmo o bloqueio androgênico completo pode ser conseguido acrescentando-se um antiandrogênio oral (flutamida ou bicalutamida), o

Merck_11b.p65 974 qual limita a ligação do androgênio ao seu recep- tor; esta combinação parece aumentar a sobrevida livre de doença em torno de 6 a 12 meses com Da mesma forma, a ablação estrogênica (atra- vés de ooforectomia) proporciona paliação em câncer de mama avançado. O tamoxifeno, um hormônio oral, pode ligar-se ao estrogênio sen- Constitui uma terapia particularmente eficaz para o câncer de mama metastático em mulheres na pós-menopausa. Como terapia adjuvante no cân- cer de mama, prolonga a duração da sobrevida livre de doença, melhora a taxa de cura nos pa- cientes receptor-positivos, em torno de 20 a 30%, e reduz o risco de câncer de mama contralateral em aproximadamente 60%. Para detalhes sobre endocrinoterapia, ver TABELA 144.2.

MODIFICADORES DE RESPOSTA BIOLÓGICA Interferons, interleucinas e fator de necrose tu- moral (TNF) são proteínas biológicas que agem nas respostas imunes (protetoras). Eles são sintetiza- dos pelas células do sistema imunológico, quando invadido por vírus, como uma resposta fisiológica protetora. Em quantidades farmacológicas, apresen- Os interferons têm demonstrado atividade em cânceres selecionados. Na leucemia de células ca- beludas, têm ocorrido taxas de resposta completas de 60 a 80%. Na leucemia mielogênica crônica, até 20% dos pacientes podem conseguir resposta com- O interferon pode prolongar a sobrevida livre da doença (12 a 24 meses) após quimioterapia eficaz no mieloma e algumas formas de linfoma. A sobre- vida é de certa forma prolongada em pacientes com melanoma e câncer de células renais. A paliação cos- mética ocorre no sarcoma de Kaposi. As toxicidades significantes de interferon incluem fadiga, náusea, As interleucinas, primariamente a interleucina- 2 da linfocina, produzidas por células T ativadas têm sido utilizadas com modesto efeito paliativo no câncer de células renais. Várias outras interleu- cinas estão em estudo, como o TNF.

HIPERTERMIA E CRIOTERAPIA O aquecimento dos leitos tumorais (a 41°C [105,8°F]) para aumentar a morte celular, utilizan- do drogas ou radiação, tem sido experimentado com eficácia quase insignificante. A criocirurgia (utili-

CAPÍTULO 144 ? PRINCÍPIOS DO TRATAMENTO ONCOLÓGICO / 975 zando uma sonda diretamente na massa tumoral) proporciona paliação modesta no câncer hepático e câncer de mama inoperável.

TRATAMENTO DOS EFEITOS ADVERSOS NÁUSEA E VÔMITO Os antieméticos evitam ou aliviam a náusea e o vômito, que comumente ocorrem na radioterapia do abdome e com muitas drogas quimioterápicas, espe- Algumas vezes, a náusea e o vômito são funcionais (ver VÔMITO FUNCIONAL no Cap. 21) ou devido ao próprio câncer. Portanto, a causa de base deve ser O estímulo ao centro do vômito na medula pode surgir na zona de disparo dos quimiorreceptores (ZDQ), córtex cerebral ou aparelho vestibular ou ser transmitido diretamente das áreas periféricas (por exemplo, mucosa gástrica). Os antieméticos parecem agir nessas áreas, mas seu mecanismo de ação não é bem conhecido. Geralmente, a farma- coterapia é mais bem-sucedida na profilaxia que Os antagonistas de receptores de serotonina são as drogas mais eficazes disponíveis para o tra- tamento da náusea e vômito associados à rádio ou quimioterapia e a muitos processos patológicos. Vir- tualmente não ocorre toxicidade com granisetron e ondansetron, embora tenham ocorrido cefaléia e hipotensão ortostática com o ondansetron. Essas Os antidopaminérgicos incluem muitas feno- tiazinas (por exemplo, proclorperazina, flufenazi- na), que parecem agir através de depressão seletiva Essas drogas de segunda linha são úteis no trata- mento de náusea e vômito leves a moderados. Como a maioria das fenotiazinas (com exceção da tiori- dazina e mesoridazina) parecem ser igualmente eficazes se administradas em doses suficientes, a escolha da droga pode depender da consideração Metoclopramida estimula a motilidade do tra- to GI superior, aumenta o tônus e a amplitude das contrações gástricas, e também o peristaltismo duo- denal e jejunal. O resultado é o esvaziamento gás- Metoclopramida age como um antiemético atra- vés de efeitos gastrocinéticos e, além disso, parece ter algumas ações antagonistas da dopamina cen- tral. Os efeitos colaterais mais importantes são os

Merck_11b.p65 975 extrapiramidais, os quais são em parte relacionados à dose. Benadryl protege contra este efeitos. Outros efeitos colaterais incluem sonolência e fadiga. A dro- ga é contra-indicada quando o estímulo da motilida- de GI pode ser perigoso (obstrução mecânica ou per- furação), no feocromocitoma, e na epilepsia ou em pacientes que estão recebendo outras drogas pode causar reações extrapiramidais. Seu uso como an- tiemético foi amplamente substituído pelos antago- Dronabinol, -9-tetraidrocanabinol (THC) é aprovado para tratamento de náusea e vômito cau- sados por quimioterapia em pacientes irresponsivos ao tratamento antiemético convencional. THC é o principal componente psicoativo de marijuana. Seu mecanismo de ação antiemética é desconhecido, mas os canabinóides ligam-se a receptores opióides no cérebro anterior, podendo inibir indiretamente o cen- tro do vômito. A droga foi largamente abandonada visto que tem biodisponibilidade oral variável, é ine- ficaz contra a náusea e vômito dos esquemas de qui- mioterapia baseados em platina, possuindo efeitos colaterais significantes (por exemplo, sonolência, hipotensão ortostática boca seca, alterações do hu- mor, alterações visuais e de sensação temporal).

CITOPENIAS Anemia, leucopenia e trombocitopenia podem se desenvolver durante rádio ou quimioterapia. Os sintomas clínicos e diminuição da eficácia da ra- dioterapia ocorrem a níveis de Ht < 30%. Embora as transfusões de concentrados de hemácias sejam raramente necessárias, utiliza-se eritropoietina re- combinante para controlar a fadiga do câncer e ne- cessidade de hemácias. Em geral, 100 a 150U/kg s.c. 3 vezes por semana (uma dose conveniente para adultos é 10.000U) são muito eficazes e reduziram ou eliminaram a necessidade de transfusões. A trombocitopenia significante (contagem plaquetá- ria < 10.000/mL), especialmente se estiver presen- te sangramento, pode ser tratada com transfusões de concentrados de plaquetas. A trombopoietina re- combinante encontra-se disponível e pode reduzir A neutropenia (contagem absoluta de neutrófi- los < 1.000/µL) é a citopenia mais relevante em termos clínicos, uma vez que ocorrem febre neutro- pênica e risco aumentado de infecção.Febre > 38°C (100,4°F) em um paciente granulocitopênico deve ser considerada uma emergência. A avaliação de pacientes neutropênicos deve incluir culturas ime- diatas de sangue, escarro, urina e fezes. O exame deve focalizar-se em possíveis sítios de abscessos (por exemplo, retina, ouvidos, reto). Como a au- sência de neutrófilos significa que os sinais espe-

Merck_11b.p65 976 TABELA 144.2 ? DROGAS ANTINEOPLÁSICAS COMUMENTE UTILIZADAS Tumores comumente Classe Droga Dose usual e via Mecanismo de a??o Ciclo responsivos Toxicidade e observa??es 976 Agentes Mecloretamina alquilantes (mostarda nitrogenada) Clorambucil (Leukeran) Ciclofosfamida (Cytoxan) Melfalan (Alkeran) Ifosfamida (Ifex)

Antimetabólitos Antagonista de Metotrexato folato Antagonista de 6-mer- purina captopurina Antagonista de 5-fluorouracil pirimidina 02/02/01, 13:46 Citarabina

Gencitabina (Gemzar) 6mg/m2 IV 4 ? 10mg ao dia VO 600mg/m2 IV 50 ?200mg/m2 VO 1mg/kg VO a cada 4 semanas 2 ? 4g/m2 ao dia IV · 3 ? 5 dias a cada 3 ? 4 semanas

2,5 ? 5,0mg ao dia VO 25 ? 50mg/ 1 dose por semana VO 100 ? 10.000mg/m2 IV (com resgate) 100mg/m2 ao dia VO 300 ? 1.000mg/m2 IV ou infusão contínua

100mg/m2 IV ou infusão contínua 1.200g/m2 por semana IV Alquilação do DNA com Inespecífico restrição do desenrolar e replicação dos filamentos

Liga-se à diidrofolato Específico redutase e interfere na para fase S síntese de timidilato (pirimidina)

Bloqueia de novo a Específico síntese de purina para fase S Interfere na timidilato Específico sintetase para reduzir a para fase S produção de timidina

Inibição da DNA Específico polimerase para fase S

Interfere na conversão de Específico dCMP em dUMP, limi- para fase S tando portanto a reserva disponível de timidina Doença de Hodgkin, linfoma maligno, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de mama e testículos, leucemia linfocítica crônica

Coriocarcinoma(feminino), câncer de cabeça e pes- coço, leucemia linfocí- tica aguda, câncer de ová- rio, linfoma maligno, sar- coma osteogênico Leucemia aguda Neoplasias gastrointesti- nais, câncer de mama

Leucemia aguda (especial- mente não linfocítica), linfoma maligno Câncer da bexiga, pulmão e pâncreas Alopecia com dose IV alta; náusea e vômito; mielossupressão; cistite hemorrágica (especialmente com ifosfamida), que pode ser melhorada aspermia; esterilidade permanente (possível)

Merck_11b.p65 Alcalóides vegetais Vincas Vimblastina (Velban)

Vincristina (Oncovin) 977 Vinorelbina (Navelbine) Paclitaxel (Taxol)

Docetaxel (Taxotere) Podofilotoxinas Etoposida (VePesid) Irinotecan (Camptosar) Topotecan (Hycamtin) 02/02/01, 13:46 Antibióticos Doxorrubicina (Adriamicina) 977 0,1 ? 0,2mg/kg IV a cada 7 ? 10 dias

1,4mg/m2 IV* 20mg/m2 por semana IV 135mg ? 200g/mL IV a cada 3 semanas 100g/m2 IV a cada 3 semanas 100mg/m2 ao dia IV por 3 ? 5 dias 100mg ao dia VO por 14 dias/mês

100 ? 125g/m2 por semana IV 1,5g/m2 IVdiariamen- te · 5 dias a cada 3 a 4 semanas 40 ? 75mg/m2 rapida- mente IV ou 30mg/ m2 ao dia por 3 dias em infusão contínua IV** Parada mitótica por Metáfase alteração das proteínas microtubulares

O mesmo da vimblastina Metáfase O mesmo da vimblastina Metáfase Promove agrupamento de Parada da microtúbulos metáfase e G 2 Promove agrupamento de Parada da me- microtúbulos táfase e G 2 Inibição da mitose por Metáfase mecanismos desconhecidos; inibe a topoisomerase II

Inibe a topoisomerase I Inespecífico Inibe a topoisomerase I Inespecífico

Inibe o desenrolar do Inespecífico DNA intercalando-se entre os filamentos do DNA Linfomas, leucemias, câncer de mama, sarcoma de Ewing, câncer de testículos O mesmo da vimblastina

Câncer de mama e pulmão Câncer de mama, pulmão, ovário, cabeça e pescoço e de bexiga Câncer de mama e pulmão Linfoma, doença de Hodg- kin, câncer de testículo, câncer de pulmão (espe- cialmente de células pe- quenas), leucemia aguda Câncer de cólon, reto e pulmão Câncer do ovário e pulmão

Leucemia aguda, doença de Hodgkin, outros linfomas, câncer de mama, câncer de pulmão Alopecia, mielossupressão, neuropatia periférica, íleo

Neuropatia periférica, síndrome da secreção inapropriada do hormônio antidiurético Mielossupressão, neuropatia Mielossupressão, alopecia, mialgia, artralgia, neuropatia

Mielossupressão, alopecia, erupção cutânea, retenção de fluido Náuseas, vômitos, mielossupressão, neuropatia periférica; a etoposida sofre ?clearance? pelo fígado (a teniposida pelo rim); toxicidade aumentada na insuficiência renal Diarréia, mielossupressão, alopecia

TABELA 144.2 ? DROGAS ANTINEOPLÁSICAS COMUMENTE UTILIZADAS Tumores comumente Classe Droga Dose usual e via Mecanismo de a??o Ciclo responsivos Toxicidade e observa??es

Bleomicina 6 ? 15U/m2 s.c. ou IV Causa incisão dos Inespecífico (Blenoxane) filamentos do DNA

Mitomicina Geralmente 10 a Inibe a síntese do DNA Sem ciclo ou 12mg/m2, IV agindo como um faseespecífi- lentamente alquilante bifuncional cos; os efei- tos são maxi- mizados quando as células estão em fase G ou S precoce Alquilação do DNA com Inespecífico restrição do desenrolar do DNA e replicação dos filamentos Carbamoilação de Inespecífico aminoácidos nas proteínas Intercalação e permeação Inespecífico entre os filamentos do DNA inibindo o seu desenrolar Nitrosuréias Carmustina (BiCNU)

Lomustina (CeeNU) Íons inorgânicos Cisplatina (Platinol)

Carboplatina (Paraplatin) 150 ? 200mg/m2 IV a cada 6 semanas

100 ? 130mg/m2 VO a cada 6 semanas 60 ? 100mg/m2 IV ou 20mg/m2 IV diaria- mente · 5 dias

300g/m2 ou área alvo sob a curva de 5 ? 6 IV a cada 3 semanas O mesmo da cisplatina Inespecífico Células cancerígenas esca- mosas, linfoma, câncer testicular e pulmonar Adenocarcinoma gástrico; câncer de câncer de célula transicional da bexiga

Tumores cerebrais, linfoma Tumores cerebrais (astrocitoma, glioblastoma) Câncer do pulmão (especialmente de células pequenas), testicular, de mama e gástrico; linfoma Câncer do pulmão, cabeça e pescoço e de mama Anafilaxia, calafrios e febre, erupção cutânea; fibrose pulmonar à dosagem > 200mg/m2; requer excreção renal O extravasamento local causa necrose tecidual; mielossupressão com leucopenia e trombocitopenia 4 a 6 letargia; febre; síndrome hemoliticourêmica

Mielossupressão, toxicidade pulmonar (fibrose), toxicidade renal

Mielossupressão (retardada), nefrotoxicidade Anemia, ototoxicidade, náusea, vômito, neuropatia periférica, mielossupressão

Leucemia de célula cabelu- da, leucemia mielogêni- ca crônica, linfomas, sar- coma de Kaposi (AIDS), câncer de células renais, melanoma Leucemia linfocítica aguda

Câncer de mama Câncer de próstata Câncer de próstata Modificadores de Interferon 3 ? 25 · 106U/m2 3 Efeito antiproliferativo Desconheci- resposta (Intron-A, vezes por semana do biológica Roferon-A) s.c. ou IV

Enzimas Asparaginase 1.000 ? 6.000U/m2 (Elspar) IV ou IM

Hormônios Tamoxifeno 10mg 2 vezes ao dia (Nolvadex) VO

Leuprolida 7,5mg ao mês IM ou (Lupron) deposição de 21mg IM a cada 3 meses Flutamida 250mg VO a cada 8h (Eulexin) Acetato de 160 ? 240mg ao dia megestrol VO (Megace) Depleção de asparagina, da qual dependem as células leucêmicas Coloca as células em re- pouso; liga os receptores de estrogênio Inibe a secreção de gonadotropina

Liga-se ao receptor de androgênio Inibe a ação estrogênica Ciclo- específico

Inespecífico Inespecífico Inespecífico Câncer de mama e do endométrio Fadiga, febre, mialgias, artralgias, mielossupressão, síndrome nefrótica (raramente)

Anafilaxia aguda, hipertermia, pancreatite, hiperglicemia, hipofibri- nogenemia Rubores, hipercalcemia, trombose de veia profunda

Rubores, diminuição da libido, irritação no local da injeção

Diminuição da libido, rubores, ginecomastia Ganho de peso, retenção de fluidos

rados de reconhecimento de um abscesso podem não ser evidentes, a dor e a sensibilidade focais Um paciente estável pode ser tratado com um esquema de paciente ambulatorial em muitas insti- tuições, mas na ausência de um programa definido, é necessária a hospitalização. O tratamento com an- tibióticos de amplo espectro deve ser iniciado ime- diatamente após serem obtidas culturas de sangue, escarro, urina e de quaisquer lesões cutâneas sus- peitas. Se infiltrados pulmonares difusos estiverem presentes, o médico deve incluir pneumonia por Pneumocystis carinii no diagnóstico diferencial e instituir terapias empíricas, especialmente em pacien- tes com leucemia e linfoma. Na presença desses in- filtrados, o esquema antibiótico deve incluir trime- toprim-sulfametoxazol, um aminoglicosídeo e uma cefalosporina. Em pacientes com cateter venoso de demora, as infecções por Gram-positivos são comuns devendo-se acrescentar vancomicina. Se a febre con- tinuar após 24h, deve-se acrescentar uma penicilina semi-sintética (por exemplo, ticarcilina). Se a febre continuar por 72 a 120h, deve ser considerada uma etiologia fúngica, devendo-se acrescentar anfoteri- Uma importante adição terapêutica durante sepse neutropênica ou febre é a terapia com citocina uti- lizando o fator estimulante de colônia de granuló- citos (G-CSF ? ou de modo alternativo, fator esti- mulante de colônia de granulócitos e macrófagos [GM-CSF]. G-CSF (5µg/kg ao dia s.c. ou por infu- são) é a droga de escolha e deve ser instituída no início da febre ou sepse.

OUTROS EFEITOS ADVERSOS COMUNS A enterite decorrente da radioterapia abdominal pode ser aliviada com drogas antidiarréicas. A mucosite decorrente de radioterapia pode impedir a ingestão oral substancial e levar à desnutrição e perda de peso. Medidas simples (por exemplo, uso de analgésicos e lidocaína tópica entre as refeições, uma dieta leve sem alimentos ou sucos cítricos, evitar temperaturas extremas) permite ao paciente alimentar-se e manter o peso. Se essas medidas sim- ples falharem, deve ser considerada a alimentação parenteral com uma sonda plástica flexível (Dobhoff) logo que o intestino delgado esteja normal em ter- mos funcionais. Em casos de mucosite e diarréia, ou de funcionamento intestinal anormal, a alimen- tação parenteral pode ser substituída. A dor pode ser um problema, mas pode ser tratada com dro- Igualmente, a depressão deve ser reconhecida. A discussão franca sobre os receios do paciente em geral pode aliviar a ansiedade; encontra-se atual- mente disponível para tratamento de depressão um armamentário crescente (ver Cap. 189).

CÂNCER INCURÁVEL Um conceito errôneo comum é de que alguns cân- ceres são intratáveis. Embora o câncer possa ser in- curável, o paciente pode ser tratado. O tratamento significa mais que o emprego de cirurgia, rádio ou quimioterapia; significa o cuidado criterioso do pa- ciente. Para pacientes cujos cânceres são irresponsi- vos a essas modalidades, o uso de drogas quimiote- rápicas ineficazes para ?fazer alguma coisa? contra o câncer é uma precária medicina. A terapia apro- priada para esses pacientes (e para todos os pacien- tes com câncer) inclui suporte nutricional, tratamento de dor efetiva, cuidado paliativo relevante e apoio psiquiátrico e social. Acima de tudo, o paciente deve saber que a equipe médica não o abandonará, pelo fato de não existir terapia específica ou que tenha sido ineficaz. A participação em estudos de pesqui- sa bem-controlados, se disponíveis e apropriados, deve ser considerada e discutida com o paciente. Pro- gramas de hospedaria ou outros tipos de cuidados de fase terminal são partes importantes do tratamento oncológico. Para maiores informações relativas aos pacientes com doença incurável ver Capítulo 294.

CAPÍTULO 145 ? DISTÚRBIOS HEMATOLÓGICOS ASSOCIADOS À AIDS E MALIGNIDADES / 981

145 / DISTÚRBIOS HEMATOLÓGICOS ASSOCIADOS À AIDS E MALIGNIDADES

As citopenias progressivas (anemia, trombocito- penia, leucopenia) ocorrem comumente em pacien- tes com infecção por HIV. Os mecanismos fisiopa- tológicos são multifatoriais e incluem efeitos dire- tos do HIV sobre as células precursoras hematopoié- ticas, alterações no microambiente da medula óssea e destruição imunológica de células sangüíneas pe- riféricas. A gravidade dessas alterações relaciona-se às infecções ou malignidades sobrepostas na AIDS e aos efeitos mielossupressivos das terapias anti- A AIDS tem sido diretamente relacionada ao au- mento da incidência de doenças malignas. O sarcoma de Kaposi, linfoma não-Hodgkin e câncer cervical são doenças que definem a AIDS em pacientes infectados por HIV. Outras doenças neoplásicas incluem a doen- ça de Hodgkin, câncer anal, câncer testicular, melano- ma, cânceres cutâneos não melanomatosos, câncer pul- monar e linfoma primário do SNC. O leiomiossarco- ma tem sido relatado como uma complicação rara de infecção por HIV em crianças.

Avaliação da medula óssea As indicações para a avaliação da medula óssea em pacientesinfectadosporHIVincluemavaliaçãodecito- penias, estadiamento de malignidades e cultura para detecção de infecções ocultas. A avaliação da medula tuberculosis, criptococos, Histoplasma, Toxoplasma, ci- tomegalovírus, parvovírus humano B19P, neumocystis A morfologia da medula óssea em pacientes com AIDS é inespecífica; a maioria dos pacientes têm medula normo ou hipercelular, a despeito da cito- penia periférica. Plasmocitose leve a moderada, agregados linfóides, números aumentados de his- tiócitos e alterações displásicas em células hema- topoiéticas são comuns. As reservas de ferro geral- mente são normais ou aumentadas (como no defei- Até 40% de pacientes hospitalizados com AIDS apresentaram teste de antiglobulina direta positivo re- presentando IgG ou complemento nas hemácias en-

Merck_11b.p65 981 volvidas. Este achado não se associa comumente à Os pacientes infectados por HIV podem também ter um anticoagulante lúpico associado com um tem- po de tromboplastina parcial ativada prolongado na ausência de sangramento. Isto pode ter maior signi- ficado quando associado a distúrbios que predispo- nham à diátese hemorrágica (trombocitopenia, dis- O defeito também pode levar à trombose.

ANEMIA A anemia da reutilização de ferro (anemia da doença crônica ? ver Cap. 127) ocorre em aproxi- madamente um quarto de pacientes assintomáticos infectados por HIV, virtualmente todo paciente EmboramuitasinfecçõesduranteocursodeAIDS sejam comumente implicadas como causas dessa anemia progressiva, duas são particularmente pro- blemáticas. A infecção crônica por parvovírus hu- mano B19 reduz os precursores eritrocitários, em presença de eritropoiese prejudicada secundária à infecção por HIV, e infecção secundária comum por Mycobacterium avium-intracellulare também pro- duz uma grave anemia. Em geral, o diagnóstico é facilitado pelo exame e cultura da medula óssea. A terapia anti-retroviral pode também ser um fator na anemia progressiva.

Tratamento A causa primária para a anemia (por exemplo, infecção, inflamação, câncer) deve ser pesquisada e tratada. Entretanto, a anemia sintomática de qual- quer causa pode ser aliviada com transfusão de con- centrado de hemácias. Os pacientes, que necessitam transfusão sangüínea secundária à administração de zidovudina (AZT), e têm um nível endógeno de eri- tropoietina de £ 500mU/mL podem diminuir sua necessidade de transfusão e aumentar os níveis de Hb com a administração de eritropoietina. A eritro- poietina também pode ser utilizada para tratar ane- mia associada à terapia antineoplásica. A anemia cau-

sada por parvovírus pode ser aliviada com um pre- Para anemia devido a M. avium-intracellulare, o tra- tamento da própria infecção é necessário.

TROMBOCITOPENIA A incidência de trombocitopenia imune é quase equivalente à da anemia; ocorre comumente durante estádio assintomático da infecção por HIV. Em geral, os pacientes apresentam modesto sangramento da As manifestações clínicas são bem menores que o es- perado para suas contagens plaquetárias baixas. Vá- rios mecanismos imunológicos foram identificados (por exemplo, doença do imunocomplexo, anticorpos de glicoproteína plaquetária, interações de membrana megacariocítica).Aocontráriodospacientescompúr- pura trombocitopênica idiopática (imunológica) (PTI ? ver Cap. 133), esses pacientes raramente apresentam sangramento sério, comumente têm remissões espon- tâneas, e em geral respondem à terapia anti-retroviral.

Tratamento Altas doses de -globulina intravenosa podem ele- var a contagem plaquetária, em casos de sangramento clinicamente significante, ou na preparação para ci- rurgia invasiva. A resposta a corticosteróides, em trombocitopenia associada a HIV, é muito menos durável que na PTI, e há certa preocupação sobre a imunossupressão adicional induzida por corticoste- róides. A esplenectomia é segura e relativamente efi- caz, mas deve ser cuidadosamente reservada a pa- cientes selecionados com episódios repetidos de Outras terapias que resultam em respostas va- riáveis incluem doses repetidas de -globulina intravenosa, anti-Rh (D) IgG, vincristina, dana- 0 zol e interferon.

LEUCOPENIA Embora a hematopoiese ineficaz e hipocelularidade medularsejamfatores,aneutropeniasignificante(con- tagem de neutrófilos absoluta < 1.000/µL) é geralmen- te o resultado de terapia anti-retroviral, antiviral e antifúngica. O fator de crescimento hematopoiético ? fator estimulante de colônia de granulócitos, o qual aumenta neutrófilos, e fator estimulante de colônia de granulócitos e macrófagos, o qual aumenta os neutró- filos, eosinófilos e monócitos ? pode reagir contra o efeito neutropênico dessas drogas.Aresposta é mantida apenasduranteaadministraçãodofatordecrescimento.

Merck_11b.p65 982 É característico do HIV produzir linfocito- penia de CD4+; o nível de CD4+ pode ser usado como marcador do estado do HIV. Uma evidên- cia recente do aumento dos níveis de CD4+ com terapia de múltiplas drogas sugere ainda o valor prognóstico desse marcador (ver também Cap. 135).

DROGAS ANTI-RETROVIRAIS As drogas anti-retrovirais usadas no tratamento da infecção por HIV foram associadas a muitas toxicidades hematológicas, as quais são mais comuns em pacien- Entre os análogos nucleosídicos, o AZT induz um de- feito metabólico no desenvolvimento de precursores de hemácias e eleva o volume corpuscular médio.AZT, estavudina, zalcitabina e didanosina são associados à anemia e neutropenia, embora a estavudina apresente incidência menor de citopenia em pacientes anterior- mente tratados, quando comparada com AZT. A inci- dência de trombocitopenia é muito menor, e em geral os pacientes com trombocitopenia associada ao HIV Os inibidores de protease (indinavir, saquinavir, nelfinavir, ritonavir) podem se associar a citopenias, linfadenopatias, disfunção esplênica e linfocito- penia, mas são mais comuns em casos avançados de HIV. Essas drogas não exacerbam significante- mente a toxicidade hematológica, quando utiliza- O inibidor da transcriptase reversa não nucleosídi- co, delarvidina, pode ser associado a citopenias, eosi- nofilias, equimose, disfunção esplênica e tempo de tromboplastinaparcialprolongado.Éassociadoàredução na neutropenia quando utilizado em combinação com AZT. Nevirapina associa-se mais comumente com neutropenia,anemiae,pelomenos,àtrombocitopenia.

SARCOMA DE KAPOSI (Ver também Cap. 126.) O sarcoma de Kaposi (SK) é a malignidade mais comum em pacientes com AIDS. Nos EUA e Europa > 90% de casos de SK são encontrados entre homens homo e bissexuais com AIDS. Esta e outras observa- ções epidemiológicas sugerem que um outro agente, possivelmente transmitido através de contato sexual, pode causar SK. A descoberta de uma seqüência do DNA semelhante à do herpesvírus no SK associado à AIDS, chamada herpesvírus SK ou herpesvírus hu- mano 8 (HHV8) e o achado dessa seqüência no sê- men e outras secreções corpóreas de pacientes com SK associado ao HIV apóiam essa teoria. As seqüên- cias de DNA do HHV8 foram também encontradas

CAPÍTULO 145 ? DISTÚRBIOS HEMATOLÓGICOS ASSOCIADOS À AIDS E MALIGNIDADES / 983 em SK clássico e SK endêmico na África. O vírus pode ser detectado vários anos antes do desenvolvi- mento de SK. O genoma do HHV8 também foi iden- tificado no linfoma associado ao HIV (excluindo lin- fomas de cavidades corpóreas).

Patogênese A célula de origem do SK é provavelmente uma célula endotelial displásica ou vascular derivada de uma célula precursora mesenquimal, a qual pode ser transformada pela exposição a um agente in- feccioso. O gene de transativação do HIV-1 (TAT) e o produto genético (proteína tat) estimula o cres- cimento de células do SK em cultura. Isto pode al- terar os receptores celulares e levar à expressão dos As células do SK produzem então a IL-6, que age como um fator autócrino para sustentar o cresci- mento das células, e citocinas parácrinas, as quais podem estimular proliferação de outras células me- senquimais e induzir a angiogênese.

Sintomas e sinais O SK quase sempre se apresenta como uma pla- ca ou lesão eritematosa elevada, violácea, que pode aumentar e sangrar. As lesões podem causar grande desconforto e disfunção, especialmente se na boca Quando o SK ocorre em pessoas com AIDS, não é O envolvimento mucocutâneo pode afetar os lin- fonodos locais, como conseqüente linfadenopatia e linfedema maciço. O SK pode também envolver mucosa GI, causando sangramento e desconforto no GI superior. Essas lesões são melhor visualiza- das sob endoscopia e podem ser confirmadas por biópsia. O SK também pode lesar outros órgãos, incluindo pulmão e fígado, causando óbito.

Tratamento A terapia locorregional, como injeção de lesões cutâneas com vimblastina, bleomicina ou interfe- ron, radioterapia de feixe externo local, e criotera- Há relatos de que a terapia sistêmica com altas doses de interferon apresenta taxas de respostas de até 50%, mas seu uso é limitado pela toxicidade sendo necessário que o paciente seja imunocom- petente (contagem de CD4 ? 200/µL). Muitas dro- gas quimioterápicas têm sido utilizadas isoladamen- te e em combinação, com taxas de resposta de 20 a 80%. Essas drogas incluem toxinas fusiformes ? vimblastina e vincristina, etoposida, doxorrubici- na, bleomicina e paclitaxel. Doxorrubicina, bleo- micina e vimblastina de dose modificada, recente- mente descobertas, mostraram boas taxas de res-

Merck_11b.p65 983 posta, mas estão associadas à toxicidade signifi- cante (por exemplo, alopecia, náusea, vômito, mi- O período livre de sintomas pode ser prolongado com este esquema, mas o efeito da sobrevida total, especialmente em pacientes com metástase visce- Drogas mais recentes para o SK incluem as antra- ciclinas encapsuladas lipossômicas, daunorrubicina e doxorrubicina. Este novo sistema de liberação me- lhora os parâmetros farmacocinéticos, tais como con- centração plasmática de pico, melhorando assim a eficácia e reduzindo a toxicidade. Em um grande en- saio de Fase III, a daunorrubicina lipossômica foi tão As drogas experimentais incluem IL-4, que faz a infra-regulação da expressão de IL-6 e oncos- tatina-M, ácidos retinóicos, os quais regulam a ex- pressão da citocina e induzem a diferenciação ce- lular, e inibidores da neoangiogênese.

LINFOMAS NÃO-HODGKIN (Ver também Cap. 139.) Até 10% de pacientes infectados por HIV desen- volverão linfoma não-Hodgkin (LNH); esta incidência é 60 vezes maior que em paciente não infectados por HIV. Os pacientes com AIDS, com infecção de longa A maioria dos LNH é de linfomas agressivos de células B, com subtipos histológicos de alto grau, in- cluindo linfomas imunoblásticos e linfomas não clivados difusos, pequenos (Burkitt e não-Burkitt). O LNH associado ao SK geralmente é disseminado, ao diagnóstico, e freqüentemente envolve sítios extranodais, tais como medula óssea e trato GI, e sí- tios que não são habituais e LNH não associado ao HIV, tais como nas cavidades corpóreas e no SNC (pleural, pericárdico e peritoneal).

Patogênese Os mecanismos patogênicos envolvidos no LNH associado ao HIV variam com subtipos his- topatológicos ou sítios anatômicos da doença. Por exemplo, vírus Epstein-Barr, que pode causar a expansão clonal de células B, foi detectado na maioria dos linfomas semelhantes aos de Burkitt e em quase todos os linfomas do SNC associados ao HIV, mas é incomum em outros linfomas imu- noblásticos. Igualmente, as redistribuições do oncogene C-myc e as mutações dos genes supres- sores tumorais p53 são típicos em linfomas não clivados, pequenos, difusos, e menos comuns nos linfomas imunoblásticos.

Sintomas, sinais e diagnóstico Um paciente com AIDS com LNH apresenta co- mumente uma massa que aumenta rapidamente de volume em um ou mais linfonodos ou em sítio extranodal, ou com sintomas (B) sistêmicos, inclu- indo perda de peso (> 10% do peso corpóreo), su- dorese noturna, ou febres. Linfócitos anormais na circulação ou citopenias inesperadas podem suge- rir envolvimento da medula óssea, que podem se comprovar por biópsia. TC de tórax e do abdome e de outras áreas de envolvimento clínico é impor- tante na definição do estágio e extensão da doença e para o planejamento da terapêutica. A alta inci- dência de envolvimento do SNC proporciona base para exame de LCR no momento do diagnóstico.

Prognóstico e tratamento Maus fatores prognósticos incluem estado geral precário, envolvimento da medula óssea, história de infecções oportunistas e subtipo histológico de O tratamento de escolha para um LNH agressivo é a quimioterapia de múltiplas drogas, geralmente em combinação com terapia anti-retroviral, antibió- ticos profiláticos e fatores de crescimento hemato- lógicos. A quimioterapia é profundamente mielos- supressiva podendo ser difícil tolerar em pacientes com AIDS avançada. Os programas de doses modi- Uma história de infecções oportunistas quase sem- pre determina a tolerância à terapia. Terapias anti- retroviral, antibacteriana e antifúngica concomitan- tes diminuem a tolerância. Entretanto, se um paciente apresenta-se com LNH, como uma doença que defi- ne AIDS, e sem infecção oportunista significante, então a quimioterapia de múltiplas drogas agressiva e medidas de suporte, como indicado anteriormen- A radiação adjuvante pode ser eficaz no trata- mento de linfomas grandes, volumosos ou no con- trole dos sintomas, tais como dor ou sangramento decorrente do tumor.

LINFOMA PRIMÁRIO DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL Aproximadamente 20% de linfomas associados ao HIV são linfomas do SNC. O SNC como um sítio extranodal é incomum em pacientes não in- fectados por HIV e ocorre em apenas 1 a 2% dos casos. Nos pacientes com AIDS, este é um linfoma de célula B com histologia de grau intermediário ou alto grau.

Merck_11b.p65 984 Os pacientes geralmente apresentam-se com ce- faléia, convulsões, déficits neurológicos (por exem- plo, paralisias de nervos cranianos), ou alterações no estado mental. Este distúrbio deve ser diferen- ciado de outras lesões que ocupam espaço no cére- bro, tais como toxoplasmose, os linfomas tendem a ter algumas lesões grandes na região periventri- cular, ao passo que múltiplas lesões menores são comuns na toxoplasmose. A biópsia pode confir- mar o diagnóstico, especialmente se o paciente for negativo para títulos deToxoplasma e as lesões per- O tratamento do linfoma do SNC consiste de al- tas doses de corticosteróides, a fim de reduzir agu- damente os sintomas secundários ao edema cerebral, e da radioterapia. Embora este tratamento possa in- duzir o completo desaparecimento aos raios X, o prognóstico é mau (sobrevida < 6 meses). A barreira hematoencefálica impede a maior parte das drogas quimioterápicas de entrar com segurança no SNC, reduzindo a eficácia de quimioterapia combinada.

DOENÇA DE HODGKIN (Ver também Cap. 139.) Embora não seja uma doença maligna que define AIDS, a doença de Hodgkin (especialmente celula- ridade mista e subtipos com depleção de linfócitos) parece ocorrer mais comumente em presença de in- fecção por HIV, especialmente em usuários de drogas IV. A associação pode, entretanto, dever-se simples- mente à incidência de ambas as doenças relacionadas à idade. Nos pacientes comAIDS, a doença de Hodgkin A doença de Hodgkin com depleção de linfócitos pode sobrepor-se a linfomas anaplásicos Ki-1. A in- fecção monoclonal por vírus Epstein-Barr em geral pode ser demonstrada nesta população.

CÂNCER CERVICAL (Ver também Cap. 241.) A incidência de neoplasia intra-epitelial cervical em mulheres infectadas por HIV aumenta, enquanto caem as contagens de CD4 e diminui a função do sistema imunológico. Dentre as mulheres infectadas por HIV, 60% apresentam displasia cervical observa- da ao esfregaço de Papanicolaou, ressaltando a im- portância da triagem citológica e colposcopia no tra- tamento dessas mulheres. A patogênese da maligni- dade associada ao papilomavírus humano (HPV), em pacientes infectados por HIV, pode-se relacionar aos efeitos das oncoproteínas E e E dos subtipos de HPV 67 16 e 18, nos genes supressores tumorais p53 e RB. De modo alternativo, pode haver interação sinérgica en-

CAPÍTULO 145 ? DISTÚRBIOS HEMATOLÓGICOS ASSOCIADOS À AIDS E MALIGNIDADES / 985 tre HPV e HIV para aumentar a expressão genética 2 O câncer cervical em mulheres HIV-positivas é mais extenso e mais difícil de curar que em mulhe- res HIV-negativas. A taxa de recorrência após o tra- tamento padrão é alta.

CÂNCER ANAL (Ver também Cap. 34.) Os mecanismos que dão origem ao câncer de células escamosas do ânus associado ao HIV pode ser semelhante àqueles envolvidos no desenvol- vimento do câncer cervical. Nos pacientes HIV- positivos, o aumento aparente no câncer anal pode estar relacionado mais ao comportamento ho- mossexual masculino e à presença de HPV que especificamente a uma infecção por HIV. Comu- mente, a displasia anal ocorre nesses pacientes, e os cânceres de células escamosas podem ser muito agressivos. A extirpação cirúrgica, radio- terapia e modalidade de quimioterapia combina- da com mitomicina ou cisplatina e 5-fluoroura- cil têm sido utilizados.